肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理

王汉萍

北京协和医院 呼吸与危重症医学科， 北京 100005

1 概述

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)通过阻断免疫检查点来激活机体的抗肿瘤免疫反应。在肿瘤患者中，免疫检查点的激活可帮助肿瘤实现免疫逃逸。而ICI可解除T淋巴细胞的功能抑制，诱导肿瘤免疫反应，到达抑制肿瘤的作用。目前，针对程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)/及其配体(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的ICI取得很大成功，已有多个相关ICI获批用于各种肿瘤的治疗，且对免疫应答具有普遍的激活作用，而不依赖于个体的肿瘤特异性抗原[1]。

随着ICI在肝癌治疗中的广泛应用，ICI激活免疫所带来的毒副作用，即免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAE)，已成为临床实践中的一项重大挑战[2]。人类免疫系统依赖于一个复杂的制衡系统，对病原体或肿瘤提供有效的免疫反应，同时保持对非肿瘤性自身以及一些共生物的耐受性。ICI对这种体内平衡的干扰可导致自身耐受的丧失和错误的非肿瘤自身免疫反应，从而导致irAE[2-3]。irAE潜在的疾病谱非常广泛，包括70多种不同的病理状态，几乎可以影响全身所有系统器官，其中PD-1/PD-L1抑制剂相关的irAE最常见的类型为皮肤毒性、内分泌系统毒性、肺炎以及消化道毒性等[3-4]。

2 irAE的流行病学

2.1 irAE的发生率 一项包括36项Ⅱ/Ⅲ期临床实验的荟萃分析[5]显示，ICI治疗后所有不良反应的总体发生率在54%～76%。irAE可以发生在任何器官系统，中位发生时间通常在治疗开始后2～16周，具体取决于所涉及的器官系统。然而，也有在ICI开始治疗数天内发生或治疗结束后≥1年以上发生的irAE[6-7]。在治疗的前4周，首次发生irAE的风险是治疗结束前4周的3倍。不论是CTLA-4还是PD-1抑制剂，早期毒性(定义为治疗开始后1～12周内发生的毒性)最常见的是皮肤毒性反应[8]。而不同的ICI引起的毒性作用也不一样，甚至同一类别下不同产品的irAE也有所不同。CTLA-4抑制剂：依匹木单抗最常见的irAE为胃肠道毒性、皮肤毒性和肾脏毒性，帕博利珠单抗为关节痛、肺炎和肝脏毒性，纳武单抗为内分泌系统毒性；PD-1/PD-L1抑制剂：阿特珠单抗致肺炎发生率低、甲状腺功能减退发生率高[6]，而卡瑞利珠单抗具有独特的毛细血管增生症。

2.2 ICI单药治疗的irAE特点 不同的ICI在irAE方面存在较大区别。总体来讲，单药治疗时，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的耐受性优于CTLA-4抑制剂，CTLA-4抑制剂的3～4级irAE发生率也高于PD-1/PD-L1抑制剂[9]。此外，CTLA-4抑制剂相关的3～4级irAE中，发生率高的分别为结肠炎、垂体炎、皮疹，而PD-1抑制剂更易引起肺炎、甲状腺炎、关节痛[9]。目前，有关于PD-1和CTLA-4的双特异性抗体药物、TIGIT抗体、LAG3抗体、STING抑制剂等更多的新型肿瘤免疫药物正在研究中，其毒性谱有待于进一步临床研究的揭示。

2.3 联合用药的irAE特点 免疫联合治疗方案(将免疫疗法与传统的癌症治疗方法相结合，如联合化疗、抗血管靶向药物，以及联合放疗，或联合其他ICI如CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂等)旨在最大程度地提高免疫治疗的疗效，但同时也可能带来毒副作用的增加，使不良反应的诊断和处理面临更多挑战[10-11]。抗血管靶向药物仑伐替尼和PD-L/PD-L1抑制剂的联合目前普遍用于肝胆肿瘤的治疗，然而，仑伐替尼可能产生高血压、蛋白尿、皮疹(手足综合征)、甲状腺功能减低、腹泻等不良反应，与ICI联合时可能出现叠加的毒副作用，需要进一步的鉴别诊断和相关性判断。总体上，CTLA-4抑制剂联用PD-1/PD-L1抑制剂将导致出现时间更早、发生率和严重程度更高的irAE[12]。

3 irAE的危险因素、预防和风险评估

不同的ICI引起irAE的发生率差别较大，irAE累及的器官差别也较大。对于所有使用ICI的患者，仅有少数人出现不良反应，提示可能存在一定的遗传背景差异。少许研究也提示，部分个体因素可能和irAE的发生有关，如肠道菌群的差别、患者年龄、BMI等，但是这些结果并未得到一致性的验证。迄今为止，尚未发现真正明确的普遍性危险因素。同样，也尚无确定的irAE预测标志物可供临床使用。

患者存在的基础免疫性疾病可能与irAE的发生相关，尤其是基础的自身免疫系统疾病[13]，ICI的使用可能导致基础结缔组织病(connective tissue disease，CTD)的活动。在自身免疫性疾病患者中，ICI的使用可导致50%的患者出现自身免疫性疾病恶化，其中34%的患者出现相应的CTD症状，16%的患者未见自身免疫性症状。但是，激素对于这种irAE同样敏感，患者的生存获益没有因此减少[14]。因此，有基础CTD的患者无需排除在ICI治疗之外。目前，尚无证据证实需要对所有拟接受免疫治疗的患者常规行自身抗体谱(如抗核抗体等)筛查。但对于发现抗体阳性的亚临床CTD患者，在接受ICI治疗时需更严密地监测irAE。

此外，血清细胞因子水平、肠道菌群多样性状态也可能影响irAE的发生，但尚需更多证据来支持其作为irAE的预测指标。

我国大多数肝癌患者与HBV感染相关，但目前尚无HBV感染与免疫性肝炎发生相关的证据。一项来自FEARS数据库的研究[15]提示，对于HBV抗原阳性患者，只要在ICI治疗同时持续给予核苷类似物抗HBV治疗，便不会在ICI治疗过程中出现HBV的活动。因此，肝癌患者免疫治疗前可常规筛查HBV DNA并使用核苷类似物长期抗病毒治疗。

此外，免疫治疗前需常规筛查各脏器的基线功能，包括血常规、肝功能、肾功能、甲功能、心肌酶、脑钠肽、尿常规、心电图、胸部CT等，以及炎症指标(如CRP、IL)等。

4 器官特异性irAE的临床管理

irAE累及的范围广泛，临床表现多样，是一大类以免疫损伤为基础的免疫系统疾病。其详细处理原则可参考各irAE相关指南[16-17]。以下针对各系统irAE的临床特点及管理要点进行概述。

4.1 皮肤毒性 ICI可引起多种不同严重程度的皮肤毒性，发生率相对较高[18]，包括白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、肉芽肿性疾病、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、Stevens-Johnson综合征和Sweet综合征[19]。皮肤毒性大多发生于治疗早期，PD-1抑制剂开始治疗后数日即可观察到皮肤毒性反应[20]。不同类型的皮疹提示不同的皮肤毒性严重程度。丘疹/斑丘疹及皮肤瘙痒最为常见，通常严重程度较低，通过外用激素类软膏、口服抗组胺类药物等治疗，抑或口服中等量激素，预后较好，重启ICI治疗的成功率高，但需注意有些以斑丘疹起病的类型后续可能发展成严重的大疱型皮疹。大疱性皮肤毒性例如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和DRESS综合征等属于高级别皮肤毒性，严重程度更高[21-22]；此外，一些特殊的皮疹类型例如毛细血管增生为卡瑞利珠单抗所特有的高发生率的皮疹，另有局限性的银屑病、类天疱疮样皮疹、痤疮样皮疹等罕见类型，均应在皮肤科的专科指导下进行诊断和治疗。在ICI与仑伐替尼的联合治疗中出现的皮疹，需注意鉴别皮疹的相关性，如皮疹分布超出手足综合征的范围，或伴随斑丘疹、大泡、皮肤剥脱等情况，则按免疫性皮肤毒性处理。

4.2 内分泌系统毒性

内分泌系统毒性在ICI治疗中的发生率达4%～14%[23]，包括垂体炎、甲状腺炎及罕见的Ⅰ型糖尿病。

4.2.1 甲状腺炎 甲状腺炎是最常见的ICI相关内分泌系统毒性之一，使用PD-1抑制剂较CTLA-4抑制剂的发生频率稍高。ICI相关甲状腺炎通常较轻(CTCAE级)，主要表现为因甲状腺炎导致的甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能减退(临床症状轻微，可出现疲劳、怕冷、体质量增加、水肿、便秘、心率过缓等)和甲状腺功能亢进(较少见，症状包括消瘦、食欲增加、心悸、易怒等)。其中，甲状腺功能亢进通常为一过性，甲状腺毒症明显者可通过β阻滞剂控制心室率，大部分不需要特殊处理，后续发展为甲状腺功能减退[24]。因此，常规监测甲状腺功能是关键，建议在ICI开始前和治疗期间每4～6周监测甲状腺功能。如出现甲状腺功能亢进，则建议每2周复查评估。

4.2.2 垂体炎 ICI相关垂体炎多与CTLA-4抑制剂的使用相关[25]，PD-1/PD-L1抑制剂相关垂体炎发生率很低(<1%)。垂体炎症状具有非特异性，包括疲劳、头痛或虚弱，也可伴有头痛或因垂体增大导致的视觉变化[25]。多尿、尿崩症等垂体后叶激素缺乏的症状相对少见。垂体功能异常可导致继发性促肾上腺皮质激素缺乏，伴有继发性肾上腺不足、低促性腺激素性性腺功能减退症和继发性甲状腺功能减退症。怀疑垂体炎时，需要完善血清皮质醇、卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素和游离四碘甲状腺原氨酸水平、以及男性睾酮水平、女性雌激素水平的测定，同时完善脑垂体MRI检查[25]。

4.2.3 原发性肾上腺皮质功能不全 原发性肾上腺皮质功能不全也是一种罕见的irAE，较垂体炎所致继发性肾上腺功能不全更罕见，在ICI治疗中的发生率仅为0.6%～2.6%[23]。临床上需警惕重症肾上腺皮质功能不全导致的肾上腺危象，症状包括低血压、电解质失衡和脱水，需立即治疗。肾上腺皮质功能不全导致的低皮质醇均需终生类固醇激素替代治疗[23]。

4.2.4 胰岛受累所致1型糖尿病 胰岛受累所致的1型糖尿病在ICI治疗中的发生率不到1%，但易出现酮症酸中毒，也可合并胰腺炎[23]。临床上，该人群患者往往以酮症酸中毒就诊于急诊，有潜在的致死性风险，需及时做出诊断和紧急的处理。出现ICI相关1型糖尿病者可能需要终身补充胰岛素治疗。

4.3 胃肠道毒性

4.3.1 ICI相关结肠炎 ICI相关结肠炎在CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂治疗中的发生率分别为12%和1%[26]。水样泻是ICI相关结肠炎的最主要临床表现，同时可合并下腹痛、里急后重、脓血便，偶见消化道出血，甚至穿孔。ICI相关结肠炎的诊断需要排除感染、肿瘤相关及其他治疗相关等因素。结肠镜检查对于评估结肠黏膜的受累范围、炎症严重程度十分重要，对于严重、难治性或复发性结肠炎患者，结肠镜检查有助于进一步指导活检，以排除巨细胞病毒相关的结肠炎，明确结肠的炎症状态[27]。腹盆CT检查可除外肠穿孔[28]。此外，在抗血管靶向药物联用ICI时，需警惕抗血管靶向药物相关的缺血性结肠炎。

4.3.2 ICI相关肝炎 ICI相关肝炎在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中的发生率为1%～6%[29]。该人群患者最常表现为无症状的转氨酶水平升高，少数情况下出现胆红素水平升高(往往提示严重肝损伤或慢性肝损伤)。免疫治疗期间定期监测肝功能是早期发现ICI相关肝炎的关键。免疫性肝炎的诊断首先需要除外病毒感染、肿瘤进展或其他药物引起的肝损伤。肝硬化、肝癌患者免疫治疗中出现的肝损伤需结合肝硬化程度综合考虑肝损伤的原因。在肝硬化失代偿期，肝动脉灌注化疗、经肝动脉化疗栓塞术、射频消融以及化疗药物、抗生素等使用均可能引起肝功能恶化。2级及以上肝损伤需要尽快启动激素治疗。对于3～4级肝炎，建议行肝活检以快速明确病因[30]。以胆红素升高为主的免疫性胆管炎对于激素的敏感度仅为50%左右，需早期启动大剂量激素治疗并加强支持治疗，二线药物方面目前尚无合适选择[30]。

4.4 肺部炎症 免疫性肺炎的中位发生时间为2～3个月，最常见的临床表现为呼吸困难和干咳，也可能出现发烧、胸痛等其他症状[31]，少部分患者亦可无呼吸道症状而于常规影像学检查时发现。肺炎的诊断主要通过用药史及肺部影像学炎性改变，合并或不合并临床症状，并充分排除感染、肿瘤进展、肺栓塞等其他的病因来进行诊断。其影像学表现模式包括机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、超敏性肺炎，急性呼吸窘迫综合征样改变，局部实变等多种类型。支气管镜检查用于寻找淋巴细胞肺泡炎的证据，也更有利于明确是否合并感染。肝癌患者如基线合并间质性肺炎者，需谨慎选择免疫性治疗。对于呼吸道存在基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等，建议在基础疾病管理的基础上再行ICI治疗。肺炎对于激素的敏感性高，但需警惕后续合并机会性肺部感染[32]。

4.5 心脏毒性 ICI相关心脏毒性十分罕见，发生率<1%，但可能呈爆发性，具有潜在的致死性风险[33]。隐匿起病的心肌炎早期症状轻微，临床可表现为呼吸困难、心悸、水肿、乏力等；也可以骨骼肌受累症状起病，表现为肌痛、肌无力，或眼肌受累症状如上睑下垂、视物重影等。怀疑心肌炎者，应快速完成心电图和心脏血清生物标志物的评估，包括肌酸激酶和肌钙蛋白水平。影像学评估包括超声心动图评估左心室射血分数和心脏MRI钆增强评估心肌炎症。心脏活检是诊断心肌炎的金标准。心肌炎的治疗需分秒必争，早期使用大剂量甚至冲击量激素，同时加强支持治疗，与重症监护、心内科、呼吸科等的多科紧密合作诊治非常关键。

4.6 血液学毒性 血液学irAE临床罕见[34]，可分为中性粒细胞减少症、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血几大类。然而，肝癌的ICI治疗中血小板降低的发生率相对较高，多与肝功能不全、脾亢等相关而非ICI，需注意鉴别诊断。骨髓涂片和骨髓活检有助于明确骨髓增生状态，除外肿瘤骨髓转移。

4.7 神经系统毒性 神经系统毒性发生率很低，临床上易误诊，可能导致严重后果[35]。被报道的神经系统irAE包括：周围神经病变(单药ICI治疗的发病率1.3%)、重症肌无力(1.2%)、脊髓炎(0.8%)、脑膜炎(0.4%)、脑炎(0.3%)或格林-巴利综合征(<0.1%)[36]。对于疑似神经病变的患者，应充分评估病因，除外其他药物、传染性疾病、代谢性疾病、内分泌、血管性疾病以及肿瘤神经系统转移引起的异常。怀疑神经系统irAE者，需在神经专科的指导下开展适当的专科检查，包括头颅MRI、腰穿脑脊液检查、肌电图、脑电图等以明确诊断[35]。

4.8 肾脏毒性 ICI相关肾损伤发生率较低，临床多表现为治疗后血清肌酐水平升高，可伴/不伴高血压/蛋白尿。临床诊断时首先要除外其他药物所致的肾损伤，包括有肾损伤的化疗药、增强CT的造影剂等。在ICI联合抗血管靶向药物治疗时，抗血管靶向药物容易引起高血压、蛋白尿和/或血肌酐升高，治疗以停用可疑药物为主，需与ICI相关肾损伤鉴别。ICI相关肾损伤对于激素敏感性高。此外，肾活检可明确诊断肾损伤的类型并指导治疗[37]。

4.9 风湿性毒性 全身性和风湿性炎症反应综合征可分为关节性、肌肉性、肉芽肿性、血管炎性和全身性炎症反应综合征[38]。

ICI相关肌炎临床表现为不同程度的肌无力、肌痛，甚至肌萎缩，也可伴随关节痛、发热、皮疹等，且均有肌酸激酶水平升高。发现肌酸激酶升高的患者，必须进一步寻找有无心肌炎的证据，包括检测肌钙蛋白、心电图、脑钠肽等指标有无异常[39]。如见吞咽困难、呼吸困难，甚至 Ⅱ 型呼吸衰竭，躯干肌和颈肌受累，以及合并心肌炎，则提示为重症肌炎。鉴别诊断方面，需要除外肿瘤局部侵犯、其他药物引起的肌肉损伤、重症肌无力、甲减肌病等。

ICI相关关节炎症包括炎性关节痛、关节炎(表现为关节炎症和疼痛)和风湿性多肌痛(表现为肩部和臀部的僵硬和疼痛)。真实世界中，关节irAE可能被严重低估。怀疑关节炎者，可完善关节超声、CT或MRI检查，以及血清炎症指标和自身抗体检测。

4.10 其他 理论上讲，irAE可累及全身各个器官，潜在的疾病谱非常广泛。针对复杂的临床表现，需从irAE的病理生理机制出发，剖析临床现象，寻找准确的诊断及合理的管理方法。对于罕见的、难治的irAE，病理检查及进一步的分子机制探索有利于进一步的寻找最佳治疗方法，应积极倡导[40]。

5 irAE的治疗

5.1 治疗原则 irAE的治疗取决于受影响的器官系统和根据CTCAE作出的irAE分级。目前，国际上已针对irAE发布多个指南，分别提出各自的分级标准及管理策略[16-17]。对于CTCAE 1级irAE，通常无需治疗，大部分患者也无需停用ICI，只需要严密观察；2级irAE需要暂停ICI直至不良反应缓解，如停药后不良反应不缓解，根据器官损伤的严重程度可使用糖皮质激素治疗。3～4级的irAE则需要立刻开始类固醇激素治疗。2级及以上的irAE，以及有症状的内分泌irAE，如糖尿病、甲状腺疾病，应请专科医生协助处理。对于器官特异性炎症反应综合征(胰腺炎、垂体炎、肺炎、神经系统疾病、风湿性疾病和系统性自身免疫性疾病)，无论CTCAE的严重程度如何，都应强烈考虑转诊至相关专科。

5.2 治疗药物

5.2.1 糖皮质激素 糖皮质激素是治疗irAE(除内分泌性irAE以外)的主要药物，静脉甲基泼尼松龙和口服泼尼松这类中长效糖皮质激素通常作为首选[16-17]。对于大多数CTCAE 3～4级irAE，一般选择1～2 mg/kg泼尼松等效剂量的激素作为起始治疗，如果在类固醇开始治疗后几天内起效，疗程可控制在4～6周内。一般来说，糖皮质激素应在控制活动性irAE所需的最小剂量和时间长度下使用。如预计长期使用或效果不明显，则可考虑加入其他免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子或其他单克隆抗体。

内分泌性irAE临床较为常见，以补充生理剂量的内分泌激素为主，极少采用全身类固醇治疗。但类固醇偶可用于缓解患者因垂体或甲状腺的急性炎症出现的症状。不建议预防性使用糖皮质激素来预防irAE。

5.2.2 免疫抑制剂 如果在类固醇激素治疗48～72 h内，irAE仍未见明显改善，或者类固醇激素减量困难，则可增加其他的合成免疫抑制剂。免疫抑制剂的选择多参考风湿免疫病的使用原则，其中含霉酚酸酯的免疫抑制剂可用于治疗类固醇难治性irAE，特别是免疫相关肝炎、肾病、胰腺炎和葡萄膜炎，而类固醇难治性肺炎患者可使用霉酚酸酯或环磷酰胺治疗。

5.2.3 静脉注射免疫球蛋白和血浆交换 静脉注射免疫球蛋白被用于神经和血液学irAE的二线治疗[41]。由自身抗体直接引起的炎症反应综合征，如一些血液学或神经肌肉炎症反应综合征，也可以通过血浆置换进行治疗，血浆置换可以从循环中去除致病性自身抗体，在重症肌无力或格林-巴利综合征的严重病例中特别有效[42]。

5.2.4 单克隆抗体 英夫利昔单抗(肿瘤坏死因子抑制剂)可用于治疗严重、难治性、免疫相关结肠炎、炎性关节炎或严重的皮肤毒性[43]。大多数情况下治疗irAE时仅需使用单次剂量的英夫利昔单抗，偶尔需要重复使用。应注意TNFα有引起感染或使潜在的慢性感染活动的风险，因此在用药前应筛查是否有感染，尤其是结核[16-17,43]。

维多珠单抗是一种抗整合素α4β7的单克隆抗体，可抑制T淋巴细胞向炎症胃肠黏膜的迁移，已被证明可代替英夫利西用于免疫治疗相关性结肠[44]。维多利单抗理论上可将免疫抑制作用局限于胃肠道，因此，避免了全身免疫抑制，安全性更好。

托珠单抗(抗IL-6受体抗体)已被推荐用于治疗一些类固醇难治性irAE。一项针对与纳武单抗引起的3～4级irAE患者(n=34，主要表现为肺炎、血清病和全身炎症反应综合征或脑炎)的研究[45]显示，80%接受妥昔单抗的患者获得临床改善。

此外，其他一些单克隆抗体对于器官特异性的难治性irAE也有一定的疗效，如利妥昔单抗在治疗难治性重症脑炎、自身免疫性全血细胞减少症或严重大疱性皮肤毒性中显示出一定的疗效。

5.3 其他 心肌炎在临床上往往呈爆发性病程，病死率高，虽然目前已有阿巴西普、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白或托珠单抗成功治疗的个案报道，但是尚缺乏更多的证据和更明确的指征。

6 irAE的监测和随访管理

以激素为主的针对irAE的免疫抑制治疗也可能产生一系列不良反应，甚至出现严重的不良反应。大部分irAE在ICI停止后或加用激素后4～8周内恢复。在免疫抑制治疗中需要监测是否出现irAE的复发以及有无出现免疫抑制治疗相关的并发症，尤其是感染。对机会性感染的临床诊断往往难度较大，对于irAE激素治疗后无好转的患者，应始终注意排除机会性感染。需警惕的感染包括难治性结肠炎中的巨细胞病毒[46]和艰难梭菌[47]，肺炎中的卡氏肺包囊虫肺炎感染以及结核杆菌病[48]。

总之，针对irAE的最佳治疗策略目前尚缺乏高级别的证据支持。为进一步优化irAE的管理，未来需要对于irAE的临床特点开展更详细的研究，通过前瞻性临床试验以改进irAE的管理策略，探索相关预测因素，同时深入剖析irAE的病理生理机制，寻找更好的治疗方法。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。