不同抗病毒药物降低HBV相关肝细胞癌风险的作用

吴丽贤， 郑伟强， 韩焕钦

广东医科大学附属医院 感染内科， 广东 湛江 524001

慢性HBV感染是我国肝细胞癌(HCC)发生的主要原因，HCC是慢性HBV感染者死亡的主要原因之一，预防和减少HCC的发生是降低慢性HBV感染者远期病死率的关键措施[1-4]。HBV感染者发生HCC的危险因素包括肝硬化、合并糖尿病、HCC家族史、血清HBsAg高水平、接触黄曲霉毒素、基因型C型、HBV DNA高载量等[2]。针对上述危险因素，通过抗病毒治疗降低HBV DNA载量和HBsAg滴度，延缓肝纤维化的进展，是降低HBV感染者HCC发生的关键措施，也是临床实践中较容易控制的因素。

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]推荐选用强效低耐药的药物抗病毒，推荐恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)或IFNα作为一线药物。ETV和TDF在降HCC风险方面明确优于拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯、替比夫定等耐药率更高的非一线药物[5]。

抗病毒治疗除考虑其有效性和安全性，还应兼顾其降HCC风险的效果，尤其在HCC发生风险较高的慢性乙型肝炎(CHB)患者时。在众多抗病毒药物中，明确何种抗病毒药物更有助于降低HCC的发生风险，非常重要；目前国际上对这个问题虽然取得不少研究进展，但仍存在较大的争议[6]。本文就一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF和IFNα，降低HBV相关HCC发生风险的作用作一综述。

1 抗病毒药物降低HBV感染者发生HCC的风险

1.1 核苷(酸)类似物(NUC)

1.1.1 LAM Liaw等[7]2004年发表的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行组临床研究，首次以高级别循证医学证据证实NUC抗病毒药物可降低CHB患者HCC发生的风险。该研究共纳入651例CHB患者，随访32.4个月(中位时间)后，安慰剂组HCC发生率为7.4%，而LAM的发生率仅为3.9%。此后，国内外大量研究[1-3]表明NUC抗病毒药物治疗CHB均可降低发生HCC的风险。

1.1.2 ETV ETV于2005年在我国上市，其具有强效性和低耐药性，但降低HCC风险的效果在早期没有受到过多关注。2013年日本一项回顾性队列研究[8]纳入472例CHB患者作为ETV实验组，1143例未治疗的CHB作为对照组，利用倾向性评分匹配消除了其组间基线差异，匹配出316对患者，结果 ETV 组和对照组5年累积 HCC发病率分别为 3.7%和13.7%，证实了ETV显著降低HCC的发生风险。后续大量研究进一步证实了ETV可降低HCC风险[6]。

目前认为HBV相关HCC的发病机制，首先由于HBV在肝细胞内与人体染色体整合，整合后的肝细胞易于受刺激而发生转化；大部分HCC在肝硬化的基础上发生，HCC的发生与肝硬化和HBV持续升高密切相关[9]。各种NUC抗病毒的作用机制有所不同，但均为竞争抑制HBV的合成，通过长期抑制HBV的复制，减少肝脏和血液中HBV DNA含量，减少整合型的HBV，同时显著降低CHB患者肝硬化的临床进展，从而降低HCC发生风险。因此强效低耐药的NUC更有助于降低HBV感染者发生HCC的风险[5]。

1.2 ETV与TDF降低HCC风险之争 TDF于2014年在我国上市，近5～10年才在国内外广泛应用，多项研究[10-11]亦证实了TDF的降癌作用。

ETV和TDF抗病毒疗效均十分确切且耐药率极低，是目前国内外治疗CHB使用最多的抗病毒药物。何者更能降低HCC的风险，从而减轻CHB患者和国家的医疗负担非常重要。

2018年9 月JAMAOncology发表了韩国的一项大样本回顾性队列研究[12]，开启一线抗病毒药物降低HCC风险差异的热点探讨。该研究使用倾向性评分匹配出韩国10 923对患者，匹配的两组患者年龄、性别、肝硬化、社会经济状态、健康水平、吸烟、糖尿病和高血压等8个变量的基线特征一致，经ETV或TDF治疗后，TDF组HCC年发生率显著低于ETV组(0.64/100 vs 1.06/100)，TDF组HCC的发生风险显著低于ETV组。该研究引发国际肝病学术界热议。Zhang等[13]发表评述认为研究中匹配的基线变量未包括“HCC家族史”这个重要的影响HCC发生的因素，可能导致结果偏倚。作者Choi等[14]发文回复， “HCC家族史”是患者的主观回忆，受被调查者的年龄和文化程度影响，故研究中仅纳入客观变量。

2019年4月JournalofHepatology发表了同为韩国的一项回顾性队列研究[15]，纳入2897例CHB患者(ETV组1484例，TDF组1413例)，发现ETV组和TDF组HCC的年发生率无统计学差异。2020年Gut发表了韩国一项纳入7015例CHB的队列研究[16]，发现TDF和ETV在降低HCC风险方面无显著差异。尤其在白种人的一些研究[17-18]显示TDF和 ETV的降癌风险无差异。

然而，目前为止，大部分的研究，以及所有荟萃分析[19-25]均提示，TDF降低HCC风险的作用优于ETV，尤其在亚裔CHB患者当中；尚无研究发现TDF降HCC效果劣于ETV。尽管如此，目前尚无多中心、随机对照研究确认两者对HCC发生概率影响的差异，循证依据尚弱。笔者认为，实际选择药物时，患者的基础情况(如年龄、肾功能、基础病)、对药物的耐受性、经济可承受性、患者HCC发生风险预计，应考虑入内。

1.3 TAF TAF是TDF的一种药物前体，进入肝细胞后水解形成替诺福韦，肝细胞内的替诺福韦经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。Ⅲ期临床试验显示TAF比TDF具有更强的抗病毒效果，更好的肾脏和骨骼安全性[26]。

TAF于2018年底在我国上市，国内外用于治疗CHB的时间较短，目前有关TAF降HCC风险方面的研究极少。在一项Ⅲ期药物临床试验[27]当中，对比了TAF和TDF降低HCC风险的作用，1632例CHB患者随访4年，TDF组和TAF组分别有9例、6例发生HCC，两组HCC发生率差异无统计学意义；但在非肝硬化亚组当中，统计学分析提示TAF组的标准化发病比下降(n=5)，而TDF组未下降(n=6)，故研究认为非肝硬化患者使用TAF可能更有助于降低HCC风险，但需更多样本量进一步证实。

新近另一项研究[28]纳入了2117例CHB患者，其中TDF组1832例，TAF组285例， TAF组HCC的年发生率为1.19/100，TDF组为1.66/100，两组差异无统计学意义。

从目前很有限的研究来看，TAF降低发生HCC风险的作用不劣于TDF；在非肝硬化患者，TAF降低发生HCC风险的效果可能优于TDF，但需更多的研究进一步证实。综上所述，目前尚未发现其他NUC降低发生HCC风险的效果优于TAF，但TAF降低发生HCC风险的效果是否最优，有待进一步研究证实。

实际上，完全病毒学应答，将HBV DNA控制至高灵敏HBV DNA检测不到的程度，比非完全病毒学应答更显著降低HCC的风险[29]，而TAF比TDF完全病毒学应答率更高，抑制病毒作用更强[30]，或能解释TAF降HCC风险作用似乎优于TDF。

1.4 IFNα 有研究[31]表明IFNα单用或联合NUC，比起单用NUC，不仅能使更多的患者容易获得临床治愈，且有利于改善CHB的远期预后，包括减少HCC的发生。

IFNα不同于NUC，除了抗病毒，还有免疫调节和抗肿瘤作用[32]，IFNα对病毒复制的整个周期如进入、转录、翻译、组装、释放等均有抑制作用，同时诱导产生多种抗病毒蛋白；IFNα还可增强HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞的功能，在诱导细胞凋亡方面优于NUC[33]。IFNα更有助于减少肝硬化、HCC的发生[34-35]。此外，IFNα还可抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，解释了其对HCC术后预防HCC复发的作用[36]。

Liang等[37]对两组CHB患者随访近5年，其中仅应用NUC组177例CHB患者中10例发生HCC；而曾应用PEG-IFNα治疗组，153例中仅发生1例HCC。从而认为使用PEG-IFN治疗HCC发病率低于NUC。

一项纳入1247例CHB患者的回顾性研究[38]，随访5.2 年，仅应用NUC治疗组(n=370)有13例发生HCC，而曾使用IFNα治疗的IFNα组(n=877)仅5例发生HCC，因此认为无论是否有肝硬化，基于IFNα治疗降低 HCC风险的作用优于单用NUC。

Li等[39]的研究纳入119 对单独应用PEG-IFNα或ETV治疗的CHB患者，随访5年，PEG-IFNα治疗组患者5 年内均未发生HCC，而ETV组在随访第4、5年时分别有2例和1例发生HCC。

一项回顾性研究[35]纳入682 例CHB患者仅用NUC治疗，430 例应用PEG-IFNα单独或联合NUC治疗，平均随访5.41年，NUC和IFNα组分别有29例(29/682)和2例(2/430)发生HCC，IFNα组的HCC总累积发病率明显低于NUC组。

上述有限的、较低级别的证据表明：IFNα治疗比起单用NUC抗病毒，更有助于降低发生HCC风险，改善远期预后。

需要注意的是，IFNα不适用于失代偿期肝硬化患者的治疗，而NUC适用于任何情形的CHB患者，一些IFNα与NUC降癌作用的对照研究中，IFNα组患者基线的肝功能和一般情况比NUC组患者好，其基线的HCC预计发生率不匹配，也可能造成结果的偏倚。所以，仍然需要循证级别更高的随机对照研究进一步阐明。

就目前研究而言，在可及的药物中，IFNα联合NUC可能是HCC发生高风险患者或HBsAg滴度较低有功能性治愈意向人群的最佳选择。然而，许多问题还未明确，如非肝硬化或代偿期肝硬化，何者使用IFNα受益更多； IFNα联合NUC，NUC应选择何种，IFNα联合TAF能否实现“强强联合”，均有待更多的研究进一步阐明。而且，在考虑IFNα给患者带来远期受益的同时，还需综合考虑IFNα治疗期间的不良反应，患者的耐受性和经济负担。

2 总结

HBV相关HCC是CHB患者重大的医疗和经济负担，明确现有的抗病毒药物当中，何者更有利于降低HCC风险从而改善远期预后非常重要。就目前循证级别有限的研究来看，在所有一线抗病毒药物当中，包含IFNα的抗病毒方案可能最有利于降低HCC发生的风险，尤其是HCC高风险患者，应考虑使用。在NUC当中，TDF和ETV对比的研究最多，争议最激烈，目前为止，可能更多研究提示TDF降HCC风险优于ETV，但实际选择药物时，患者的基础情况(如年龄、肾功能、基础病)、对药物的耐受性、经济可承受性、患者HCC发生风险预计，均应考虑入内。有限的研究表明TAF降HCC风险的作用不劣于TDF。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴丽贤负责收集、分析资料，撰写综述;郑伟强负责综述内容设计；韩焕钦负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。