肝移植治疗慢加急性肝衰竭的临床研究进展

李 江， 代 星 ， 田大治， 蒋文涛， 沈中阳

1 天津市第一中心医院 肝移植科， 天津 300110； 2 天津医科大学 一中心学院， 天津 300110

慢加急性肝衰竭(ACLF)临床表现不同于失代偿性肝硬化，通常是在慢性肝病基础上，由于某些诱因导致在短时间内出现肝功能的急剧恶化。ACLF表现为肝功能衰竭伴或不伴有肝外的器官功能衰竭，通常短时间内病死率较高[1-2]。也有证据显示，该类疾病存在病程可逆的情况，一部分患者能够恢复到ACLF之前的状态。但如果病情没有得到改善，则预后不佳。ACLF的患者有出现多器官功能衰竭的风险，此时如果病情得不到改善，病死率非常高。对于该类患者，在多器官功能衰竭出现之前存在一个很短的移植窗口期，应该考虑尽早行肝移植救治[3-4]。因此，了解ACLF的疾病进程并早期预测ACLF的预后非常重要。

1 ACLF定义的演变

目前，人们对于ACLF提出多种定义[5-7]。第一个对ACLF的系统性定义出现在2009年的亚太肝病学会年会，专家们在会议上达成共识。ACLF的定义为：已经被诊断或者未被诊断的患有慢性肝脏疾病的患者，如果发生急性肝损伤，有黄疸(胆红素>5 mg/dL)以及凝血障碍(国际标准化比值>1.5)并且4周内有腹水或是肝性脑病的发生。胆红素和国际标准化比值的数值没有上限[8]。亚太肝病学会以ACLF调查团队的数据为基础，重新定义了ACLF。新的定义增加了28 d内高病死率的内容[8]。欧洲肝病学会对ACLF的定义是以ACLF综合征出现的3个重要特点为基础，即急性肝功能失代偿(纳入标准)，肝外器官功能衰竭(由SOFA-CLIF评分定义)和28 d内高病死率[9]。欧洲肝病学会对ACLF的定义包括了肝外的器官功能衰竭，而亚太肝病学会的定义却没有。世界胃肠病组织也对ACLF做了定义，其中包括了无肝硬化的慢性肝脏疾病，其余内容与欧洲肝病学会保持一致[10]。

2 ACLF疾病的进展和预后

充分了解ACLF的进程是很有必要的。如果患者的病情在治疗后能得到恢复，就不需要进行肝移植术。如果在多器官功能衰竭出现之前，患者病情恶化或无明显改善，则需要考虑早期肝移植。无论是改善或者恶化，ACLF的进展可能都是快速的。Gustot等[11]发现，在48 h内，ACLF中有40%的患者病情出现了显著的进展，在第3～7天，有近乎14.7%的患者出现了显著的进展，这些患者在第8～28天时，病程进展相对缓慢。相比于入院时的病情分级来说，在第3天到第7天的病情分级能够更好的预测患者的预后。ACLF患者中81%的患者，第3～7天的病程分级与最终的病程分级是一致的。因为ACLF的病情短时间进展迅速，所以在出现多器官功能衰竭之前，判断患者是否需要肝移植，并且确保患者不用长时间的等待移植供体是十分重要的。多器官功能衰竭是ACLF患者预后不良的主要因素，伴随着衰竭器官数目的增加(代表着有更高的疾病分级)，患者预后也会相应的变差。来自欧洲肝病学会关于ACLF的定义同样涵盖了肝外器官功能衰竭，并且欧洲肝病学会的慢性肝衰竭评分比亚太肝病学会关于ACLF的定义更为标准[10]。器官功能衰竭评分由6个变量组成，每一个器官功能衰竭有多种分类，越严重的衰竭评分越高，SOFA评分也出现了变动，器官功能衰竭的定义见表1。ACLF的患者被划分为：无ACLF(患者无器官功能衰竭或单一的非肾性器官功能衰竭，肌酐<1.5 mg/dL)；1级ACLF(患者出现单纯肾衰竭或者有1个器官功能衰竭且血清肌酐在1.5～1.9 mg/dL)；2级ACLF(患者有2个器官功能衰竭)；3级ACLF(患者有3个或者更多的器官功能衰竭)[9]。无ACLF的患者在28 d内和90 d内的病死率分别1.9%和10%，1级ACLF分别是23%和41%，2级分别是31%和55%，3级分别是74%和78%，病死率随分级升高逐渐递增[9]。

ACLF不是单一的一种病症，既有慢性过程又有急性诱因。急性诱因包括急性病毒性肝炎、非肝源性感染、酒精或药物导致的肝损伤、手术以及基础肝病(乙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝炎)的急剧加重[12]。急性酒精中毒与患者不良的预后相关。Shalimar等[13]分析了213例来自印度德里的ACLF患者的数据发现，有77例(33.3%)是由于持续性的饮酒导致的急性加重，有39例是由于感染急性戊型肝炎而病情进展。病因学具有独立的死亡风险预测价值。与戊型肝炎组12.8%的病死率相比，酒精组的病死率是54%。Shalimar等[13]发现，相比于有明确的慢性肝病病史的患者，病史隐匿患者的病死率更高(53.5%vs 33.9%)。一份来自Sarin’s团队的研究[4]显示，没有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的ACLF患者有更好的预后，在7 d内SIRS和败血症的发生率分别为75%和8%，病死率在无SIRS的人群中是42.8%，而在有SIRS的人群中是65%。

3 肝移植在ACLF治疗中的进展

3.1 肝移植治疗ACLF的时机 ACLF的特点是病情进展迅速，若涉及到多个器官功能的受损，短期内病死率高，在等待肝移植期间的病死率可高达67%[14]。ACLF患者的28 d内病死率高于其他慢性肝病患者且易患感染，若不行移植手术，早期生存率极低[15-16]。目前普遍认为肝移植治疗ACLF的窗口期较短，应该尽可能在病程早期进行治疗。Lin等[17]和Pamecha等[14]提出，ACLF患者尽量在入院1周内完成肝移植相关的检查评估。另有研究[18]指出，3级ACLF患者若在平均9 d的时间内完成肝移植，其术后1年生存率远远高于未移植的患者，与1级、2级ACLF患者无明显差异。即使3级ACLF患者在入院时患有严重的脓毒血症等无法进行肝移植，也应在治疗的1周内评估其反应性，以决定下一步是否肝移植[19]。本院曾对17例因停用核苷酸类似物致ACLF患者进行肝移植手术，患者平均中位等待时间为5 d，术后仅1例患者因腹腔感染死亡，1年内总体生存率94.1%[20]。

综上所述,ACLF患者在1周左右的时间内接受肝移植的评估是最合适的时机。但在临床工作中， MELD评分才是决定移植手术时机的主要参考因素。而由于该评分没有考虑到脑、循环及呼吸衰竭的因素，所以会出现患者病情危重却达不到优先分配的情况[21]。于是有研究[19]将MELD评分作为ACLF患者行移植手术的重要参考指标，其认为MELD评分> 28,AARC评分>10并且出现严重肝性脑病的患者，在排除明确脓毒症或多器官功能衰竭的情况下可以早期行肝移植治疗。

3.2 肝移植在治疗ACLF中的争议 虽然短期内行肝移植对ALCF患者预后有一定改善，但是对于某些重症患者，肝移植并不能提高其生存率。Knaak等[22]发现，当患者插管并且处于低剂量的血管活性药物维持下，其1年内生存率只有19%。Petrowsky等[23]发现，在169例肝移植患者中，MELD评分>40的患者只有22%的生存率。Umgelter等[24]分析了MELD和SOFA评分持续增高的23例患者，其中的8例有3个或者4个器官功能衰竭，10例在进行肾替代治疗并且全部使用呼吸机和血管活性药物。这些患者3个月和1年的病死率分别是39%和54%。但也有研究[25]显示，对于ALCF 3级患者，术前高MELD评分不会影响术后1年内的生存率，然而这些患者均出现了并发症并且平均住院时间更长。

因此，ACLF患者行肝移植术存在相对禁忌证，有相关研究指出，关于ACLF患者不适合进行肝移植的情况如下：(1)晚期氮质血症，即血清肌酐> 4 mg/dL或肌酐在基线基础上上升300%或需要肾脏替代治疗[26]；(2)呼吸衰竭(严重的呼吸衰竭，P/F值<150)或者需要呼吸机支持>72 h[27]；(3) 任何时间出现4个或多个器官功能衰竭；(4)活动期的消化道出血；(5)血流动力学不稳定，需要剂量> 3 mg/h的去甲肾上腺素维持[28]。对于这类患者是否行肝移植术，没有既定的排除标准，多数依靠个人的选择。一些患者开始情况有所改善，也许在之后会进一步恶化，并且有死亡的风险。因此，对于该类患者如需行肝移植手术，需要更多谨慎评估。

3.3 过渡治疗对于ACLF的价值 ACLF患者肝细胞的损伤很大程度是受 “细胞因子爆发”作用的驱动。肝衰竭发生之后，伴随多种细胞因子、小分子量毒素以及血管活性因子水平的升高[8]。此外，肠道细菌释放的内毒素和代谢产物也造成对机体的损伤，这些毒素不仅造成对肝脏的损伤，同时也剥夺肝脏再生和修复的有利环境。释放的毒素还会引发成全身炎症反应以及免疫应答功能的丧失，导致重要脏器功能障碍，最终影响全身主要脏器的功能[29]。人工肝可以清除患者体内的炎症介质以及毒性物质，从而起到保护机体内环境，暂时替代肝脏的作用[29-31]。

人工肝支持疗法是指用于支持ACLF患者肝脏修复治疗或是帮助ACLF患者顺利等到肝移植手术的过渡治疗[32]。有关ACLF的随机对照试验显示，人工肝治疗可以显著改善患者的肝性脑病、肝肾综合征、循环功能障碍和免疫功能障碍的情况，但对于非移植患者的生存率没有显著改善[33]。而2项随机对照试验研究(RELEIF/HELIOS)的数据也未能显示人工肝治疗ACLF可以改善患者的生存率。RELIEF实验[34]比较分析了分子吸附再循环系统(MARS)和标准治疗，发现MARS组有更好的肌酐值、胆红素值和肝性脑病的改善。然而，2组患者28 d内的病死率相似。HELIOS实验比较了分级血浆分离和吸附(FPSA)和标准治疗，发现在28 d内二者生存率没有差别；但MELD评分>30的患者有生存获益。最近有研究[35]显示，针对ACLF 2、3级的患者，采用标准药物治疗与MARS治疗，MARS治疗组患者14 d病死率为9.5%，而标准药物治疗组的病死率为50%。相关研究[36-37]显示，人工肝支持系统能够使ACLF患者获益。Ling等[38]提出，通过治疗降低MELD评分能够改善患者肝移植术后的生存率。过渡治疗也许能帮助ACLF患者达到适合肝移植的状态，然而，这需要更多的临床数据来证实。

4 小结

综上所述，肝移植时机应该在ACLF疾病的早期，尤其在败血症和多器官功能衰竭出现之前。患有ACLF的患者短期内病死率高，同时，重症ACLF如果不做移植预后也很差。目前，肝移植术对于ACLF是安全有效的治疗选择。然而，对于重症ACLF的患者是否行肝移植仍是有争议的，需要有更多的临床数据来证实。同时，伴有多器官功能衰竭的患者通常移植后的效果较差。因为ACLF的病程是一个既复杂又不断变化的过程，所以需要个体化的选择肝移植治疗。一旦决定需要肝移植，则尽量争取在肝移植的最佳时机即病程的第1周进行。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李江负责课题设计，资料分析，撰写论文；代星、田大治、蒋文涛参与收集数据，修改论文；沈中阳负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。