原发性辅酶Q10 缺乏相关肾病的分子遗传学进展

万 灵 陈朝英

首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科（北京 100020）

原发性辅酶Q10缺乏综合征是一种罕见的、由线粒体功能障碍引起的临床和遗传异质性疾病，为常染色体隐性遗传，其发病率约为1/50000，可于任何年龄发病，但更好发于儿童[1]。辅酶Q10是线粒体内膜的重要成分，是呼吸链电子传递的主要载体，在人类线粒体呼吸链能量代谢、核酸合成代谢和氧自由基代谢中发挥重要作用[2]。辅酶Q10的来源主要为线粒体生物合成（在大脑、骨骼肌、肾脏、心脏等代谢活跃的组织中最高），其次为食物来源，故其缺乏主要累及神经系统、骨骼肌、肾脏和心脏[3]。原发性辅酶Q10缺乏综合征临床表现主要有以下6种：婴儿脑病、心肌病及肾功能衰竭，Leigh综合征，脑肌病、癫痫与共济失调，孤立性肌病，小脑综合征（小脑萎缩和共济失调），激素耐药性肾病综合征（steroidresistant nephrotic syndrome，SRNS）[4]。其中SRNS可孤立发病，也可同时伴有其他系统受累症状；肾脏病理多为局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）[5]。截至2020年2月，文献共报道来自130个家系的约200例原发性辅酶Q10综合征，证实10种编码辅酶Q生物合成蛋白的基因（PDSS 1、PDSS 2、COQ 2、COQ 4、COQ 5、COQ 6、COQ7、COQ8A/ADCK3、COQ8B/ADCK4、COQ9）变异与之相关[6-7]，其中5 种基因（COQ 2、COQ 6、PDSS1、PDSS2和COQ8B/ADCK4）变异可累及肾脏、引起SRNS[7-9]。此类SRNS 对于糖皮质激素及免疫抑制剂治疗反应欠佳，但早期辅酶Q10补充治疗效果显著。因此，认识原发性辅酶Q10缺乏相关肾病的发病特点、临床表现尤为重要，可有助于早期诊断及有效治疗、改善预后，避免不必要的激素及免疫抑制剂的应用及严重不良反应。

1 COQ2

COQ 2基因是第一个发现与辅酶Q10缺乏相关的基因，定位于染色体4 q 21.23，有7 个外显子，编码辅酶Q10生物合成最终途径的第二步所需的4-羟基苯甲酸多烯转移酶。2005 年首次报道同一家系2例患儿，其父母为近亲婚配，孕期无异常。哥哥自2月龄起相继出现眼震、肌张力减低、智力运动发育倒退、视神经萎缩、癫痫发作、弥漫性脑萎缩表现，12 月龄时出现严重肾病综合征，肾脏病理表现为FSGS，激素及环孢素治疗效果欠佳。患儿肾功能急剧恶化，血清肌酐水平从70 μmol/L（12月龄）升高至480 μmol/L（18 月龄）。18 月龄开始接受腹膜透析，NPHS1及NPHS2基因变异检测均为阴性，皮肤及肌肉活检提示肌肉组织呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅲ活性下降，骨骼肌及皮肤成纤维细胞的辅酶Q10含量显著下降。妹妹在9月龄出现症状前接受皮肤活检，亦发现皮肤成纤维细胞辅酶Q10含量显著下降，12 月龄出现肾病综合征表现，肾脏病理亦为FSGS，未使用激素及免疫抑制剂治疗[10]。2006年报道此2例患儿均检出存在COQ2基因纯合错义变异c.890A＞G（Tyr297Cys），其父母均为杂合变异，考虑其发病与辅酶Q10缺乏相关，遗传方式为常染色体隐性遗传；哥哥自22月龄开始口服辅酶Q10治疗，肌力、肌张力正常，运动能力部分恢复，癫痫得以控制，脑部MRI检查无新的异常，但肾功能无改善，3 岁行肾移植；妹妹出现肾病表现后即给予辅酶Q10治疗，最初2周无改善且出现急性肾衰竭，经过20天治疗后肾功能恢复、尿蛋白缓解，神经系统无受累[11]。

随后报道2 例患儿分别于生后5 天和18 月龄发病，前者肾脏病理为重度新月体型肾小球肾炎，伴进行性癫痫脑病；后者表现为快速进展的SRNS，无肾外表现；2例患儿的肾组织超微病理均显示肾小球细胞内异常形态的线粒体增多，生化分析发现呼吸链酶复合物Ⅱ、Ⅲ活性下降，骨骼肌和肾皮质辅酶Q10含量下降；基因检测提示前者存在COQ2纯合错义变异c.437G＞A（p.Ser146Asn），父母均携带该杂合变异；后者为复合杂合变异c.590G＞A（p.Arg197His）和c.683A＞G（p.Asn228Ser），分别来自父母；前者病情迅速进展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），6 月龄时死亡；后者自21 月龄开始口服辅酶Q1030 mg/(kg·d)，随访8个月期间无神经系统异常[12]。另有报道1 例患儿自生后3 周开始相继出现间歇性左脚抽搐、肌张力增高、腱反射活跃、眼震、肌阵挛、癫痫发作、高血压，5 月龄时出现肾病综合征典型表现，肾脏病理为FSGS，皮肤成纤维细胞辅酶Q10含量显著降低，予口服辅酶Q1030 mg/(kg·d)，但肾病继续恶化而开始透析，于5月龄时死亡；基因检测发现患儿存在COQ2纯合错义变异c.326G＞A（Ser109Asn），其父母及另1同胞均存在单杂合变异，另2个同胞未检出该变异[13]。在1个犹太人家系中，4 个兄弟姐妹中3 例有肾脏及眼睛受累。先证者为弟弟，幼年诊断弥漫性肾小球硬化（年龄不详），25岁时诊断视网膜色素变性，基因检测均发现存在COQ2复合杂合变异：c.288dupC（p.Ala97Argfs*56）、c.376C＞G（p.Arg126Gl）。先证者哥哥及姐姐分别于5岁、10岁因不明原因的ESRD接受肾移植，分别于21 岁、23 岁时诊断视网膜色素变性，也检出弟弟相同的变异位点[14]。

目前国内报道的由COQ 2变异引起的辅酶Q10缺乏相关肾病罕见，2018年报道国内首例COQ2基因变异引起以婴儿型肾病综合征起病的病例，患儿11月龄出现SRNS，伴语言发育中度落后、运动发育轻度落后至边缘状态，其同胞姐姐1 岁因肾病综合征夭折，另外2个姐姐体健，父母非近亲婚配且体健；基因检测发现患儿存在COQ 2复合杂合错义变异：c.518G＞A（p.Ar9173His）、c.973A＞G（p.Thr325Ala），变异位点分别来自父母；基因确诊后予患儿减停激素，辅酶Q1030 mg/(kg·d)口服，肾病逐渐缓解，运动发育较前改善[15]。

COQ2变异通常表现为早期肾病综合征（1岁以内起病为主），进展迅速，可伴或不伴不同程度的神经肌肉异常，如脑病或癫痫，部分患儿可仅伴有视网膜色素变性。通常基因型为纯合变异的患者病情更为严重、预后更差。辅酶Q10水平与表达变异蛋白的水平有关，纯合变异可能严重影响辅酶Q10的生物合成，而复合杂合变异有残余辅酶Q10生物合成，ATP能量合成并没有明显下降[16]。

2 COQ6

COQ 6基因定位于14 q 24.3，有15 个外显子，编码单加氧酶6，参与辅酶Q10合成。2011 年在来自5个家系的11例患者中确定COQ6常染色体隐性变异，临床表现主要为早发SRNS 和感音神经性耳聋（sensorineural deafness，SND）[17]。这些患儿于中位年龄1.2 岁时出现蛋白尿，中位年龄1.7 岁时进展至ESRD，5例早期死亡；肾活检7例为FSGS、1例为弥漫系膜硬化；11例患者中有9例伴SND，1例伴癫痫发作，1 例伴脑白质异常和癫痫，2 例伴共济失调和先天面部畸形，1 例肾结石伴生长迟缓；3 例接受辅酶Q10治疗，2例尿蛋白缓解，但SND无改善，1例SND明显改善[8，18]。

2017 年报道10 例同时表现SRNS 和SND 的韩国患儿，其中6例存在COQ6双等位基因变异，中位年龄29月龄时出现肾病表现，平均起病13个月后出现ERSD；肾脏病理光镜均为FSGS，电镜显示足细胞内线粒体异常增生；5例接受肾移植，无复发；由于为回顾性研究，所有患儿在基因诊断明确前均已进展至ERSD，故无法评估辅酶Q10补充治疗的肾病恢复效果，但基因确诊后仍给予补充辅酶Q10以期改善或预防肾外表现[19]。2018年报道1例患儿，2岁时确诊SRNS，环孢素A治疗部分有效；患儿除生长发育迟缓、龋齿外，无其他神经系统异常；患儿存在COQ 6复合杂合变异c.1078 C＞T（p.Arg 360 Trp）、c.804delC；经过1个月口服辅酶Q1030 mg/(kg·d)，肾病完全缓解，持续12 个月辅酶Q10治疗后肾病持续缓解，生长加速、龋齿减轻[20]。同年报道，在2 例同胞兄妹中检出COQ 6纯合错义变异c.1058 C＞A（p.Ala 353 Asp）；妹妹7 岁确诊SRNS 及SND，肾脏病理为FSGS，肾功能进行性恶化并于1年内接受血液透析，8个月后行肾脏移植；哥哥10岁确诊SND，无肾脏及神经系统受累；2 例患儿均于基因诊断后口服辅酶Q1020 mg/(kg·d)，妹妹移植后的肾脏功能正常，哥哥随访至17 岁仍仅表现为单纯型SND，无肾脏及神经系统异常，这也是目前报道的唯一仅表现为SND的COQ6变异病例[21]。国内也有报道1例COQ6变异所致肾病患儿，表现为生长发育落后、左眼睑下垂、四肢肌张力低下，头颅MRI 示双侧大脑萎缩，10月龄行动脉导管未闭封堵术时发现多次尿蛋白阳性、确诊肾病综合征；由于患儿术后全身状况差，未行肾活检，也未给予糖皮质激素治疗，先行全基因筛查并发现存在COQ6纯合变异c.1078C＞T（p.R 360 W），父母均携带该杂合变异；予辅酶Q1030 mg/(kg·d)治疗3个月后肾病完全缓解，随访至治疗后1年，出现单侧SND，精神运动发育改善[22]。

COQ6变异的特点为SRNS合并SND，可同时伴有其他神经系统症状，少数可仅表现为单纯SRNS或SND，通常比COQ2变异患者的年龄大。口服辅酶Q10的治疗效果差异显著，文献报道部分患者迅速进展至肾功能衰竭，对于肾功能没有迅速恶化的患者显示蛋白尿有改善，但对大多数SND不能改善[6]。因此，对于临床同时表现为SRNS 和SND 的患儿，应高度怀疑COQ6变异所致，应早期进行基因诊断。

3 PDSS1、PDSS2

PDSS1基因位于染色体10p12.1，PDSS2基因位于染色体6q21，二者共同编码十异戊二烯二磷酸合成酶的亚单位，是辅酶Q10合成通路上的第一个酶。目前关于PDSS 1基因变异的报道较少，曾有报道来自2个家系的4例患儿，临床表现均为感音神经性耳聋、视神经萎缩，伴轻度智力障碍、肌无力及心脏受累；基因检测均发现存在PDSS 1纯合变异，无肾脏受累[23-24]。目前文献报道只有1例PDSS1变异累及肾脏，于6月龄前出现肾病综合征、发育不全及发育迟缓，迅速进展至肾衰竭，16月龄死亡[25]。

2006年报道由PDSS2变异致婴儿致命性Leigh综合征和肾病综合征，患儿为男性，生后出现新生儿肺炎和低张力，3 月龄出现抗药性难治性癫痫，7 月龄出现频繁呕吐、肾病综合征，伴有严重的高乳酸血症、大脑皮层失明，头颅MRI 符合Leigh 综合征，肌肉活检示成纤维细胞辅酶Q10缺乏，基因检测发现存在PDSS2复合杂合变异c.964C＞T（p.Gln322Term）、c.1145 C＞T（p.Ser 382 Leu），变异位点分别来自父母，其同胞姐姐携带c.964C＞T杂合变异；父母及姐姐均身体健康；患儿口服补充辅酶Q10治疗无效，8月龄时死亡[26]。另有报道一个PDSS2变异家系，家系中3个孩子有相似症状，均表现为视力损害（双侧视力丧失伴视网膜色素变性和视神经萎缩）、双侧感音神经性耳聋、神经损害（共济失调、肌张力障碍和肌萎缩）、心肌病和肾病综合征，但严重程度不同，最重者8 岁时死亡，最轻者仍可独走，补充辅酶Q10可显著改善症状[27]。目前关于PDSS2变异所致辅酶Q10缺乏相关肾病的报道较少，对117例先天性肾病综合征患儿行PDSS2变异筛查均为阴性[28-29]，国内目前尚无相关报道。

4 COQ8B/ADCK4

COQ8B/ADCK4基因位于染色体19q13.2，有16个外显子，编码非典型激酶COQ8B，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，参与辅酶Q10合成，在线粒体和肾小球足细胞表达。2013 年确认ADCK 4变异可导致SRNS，来自8个家系的15例患儿除1例婴儿期起病、1例3岁起病外，其余患儿的起病年龄≥7岁，平均起病年龄13岁，临床均表现为SRNS，其中4例伴有肾外表现（高血压合并甲状腺肿、甲状腺肿、智力发育迟缓、扩张性心肌病各1 例）；多数患儿起病时就已进入慢性肾脏病期（chronic kidney disease，CKD），且CKD进展迅速，从诊断至进入ESRD的中位数时间仅9 个月；13 例患儿行肾活检，其中12 例为FSGS、1 例为球性硬化[30]。还有报道来自12 个家系的26 例患儿，均为青春期起病，平均发病年龄14.1 岁，43.9%表现为肾病水平蛋白尿，46.1%确诊时为CKD 3～5 期，3 例伴有惊厥发作，l 例智力落后，l 例色素性葡萄膜炎；16 例患儿行肾活检，均为FSGS[31]。2017年国内报道在69例表现为SRNS或原因不明持续性蛋白尿患儿中发现8例携带ADCK4基因变异，平均起病年龄6 岁7 个月；其中4 例表现为SRNS，4例表现为蛋白尿，均无肾外症状；3例患儿起病时即已进入ESRD，另2例分别于起病2年、5年后进入ESRD；肾活检5例表现为FSGS（3例伴球性硬化、1例伴66.7%球性废弃），1例为100%球性废弃，2例分别为系膜增生性肾小球肾炎和毛细血管内增生性肾小球肾炎；基因确诊后给予辅酶Q10口服有部分效果[32]。相对其他基因所致辅酶Q10缺乏相关肾病，ADCK 4基因变异者发病年龄较大（学龄期至青春期）；临床表现为SRNS或者原因不明的持续性蛋白尿，伴随肾外症状者较少，且病情进展迅速，通常于起病时就已为CKD；肾脏病理以FSGS为主，但也可表现为其他病理类型。

综上，由于基因变异导致的辅酶Q10缺乏相关肾病的病例少，但临床表现多样，因此很难确定基因型与表型的关系[6]。绝大多数患儿对辅酶Q10补充治疗效果显著，少部分患儿对辅酶Q10治疗反应欠佳，这可能是由于诊断及治疗延迟，肾脏损害程度已经超过了恢复的可能性[10-11,26]。因此，提高对此类疾病的认识意义重大，早期识别及诊断可以尽早得到有效治疗、改善预后，且能避免不必要的长期激素及免疫抑制剂的使用及其所带来的严重不良反应和经济负担。