造血干细胞移植后出血性膀胱炎的诊疗

何云燕

广西医科大学第一附属医院儿科（广西南宁 530021）

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是某些药物或化学制剂在尿中对膀胱黏膜的急性或慢性损伤，导致膀胱广泛炎症性出血，是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后常见的并发症之一[1]，是移植防治的重点。HC的发生常与移植前大剂量放化疗毒性，药物代谢酶基因多态性，病毒感染，移植物抗宿主病，患者的年龄、性别，供者类型和移植方式等相关。本文就HC病因和发病机制，防治现状作一介绍。

1 病因及发病机制

1.1 HC与HSCT前大剂量放化疗毒性的相关性

环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是预处理常用的化疗药物，其代谢产物丙烯醛与膀胱黏膜上皮结合引起黏膜损伤，出现充血、水肿、坏死，形成溃疡和膀胱出血。CTX的毒性作用与其剂量呈正相关。清髓性预处理或预处理强度越强，骨髓抑制越严重。免疫低下也是HC发生的原因。Lunde等[2]对1 321 例allo-HSCT 患者进行分析，发现总量CTX 120 mg·kg-1的减低剂量预处理方案、总量CTX 50 mg·kg-1的清髓性预处理方案和不含CTX的预处理方案的HC 发病率分别为68%、24.7%和7.3%，三者比较差异有统计学意义（P＜0.01）。另含有白消安、异环磷酰胺、足叶乙苷、抗胸腺细胞球蛋白等药物的预处理也可以增加HC 的发病率。放疗可引起超氧自由基的形成，引起弥漫性黏膜水肿与炎症，从而发生HC。同时，放、化疗所致的骨髓抑制，血小板计数下降加重膀胱出血。药物代谢酶基因多态性也使化疗药物的代谢和毒副反应产生个体差异。研究表明，在使用白消安和CTX处理方案进行移植的患者中，携带影响细胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因和谷胱甘肽硫转移酶M1(GST M1)基因功能变异者，更容易发生HC[3]。

1.2 病毒感染和HC

病毒相关性HC 发病率为10%～30%，以BK 病毒（BK polyomavirus，BKV）、腺病毒（adenovirus，ADV）、人乳头状多瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、JC病毒（John Cunningham virus，JCV）为主，另有数据表明巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、人疱疹病毒6（human herpesvirus，HHV6）以及猿猴病毒40 也可能与HC 的发生有关[4-5]。ADV 是一种DNA 病毒，可引起HC、肝炎、出血性结肠炎、胰腺炎、肾炎或脑炎及呼吸道、胃肠道或结膜轻度感染。ADV感染多见于体液免疫缺陷者，在造血干细胞移植受者中，ADV感染更为严重，传播的可能性更大。与HC相关最常见的血清型包括ADV-11、34、35、3、7和21。BKV属于多瘤病毒科，是一种含有环状双链DNA的病毒。超过80%的成年人接触过BKV。原发性BKV感染多无症状，但初次感染恢复后，BKV可隐藏在泌尿道、淋巴组织和白细胞中，保持休眠状态，在人体处于免疫抑制状态下被重新激活。CMV是一种人类疱疹病毒，研究推测CMV 联合BKV可共同引起HC，原因是CMV 激活后引起 BKV 的DNA复制。病毒介导的固有免疫信号导致免疫攻击引起细胞病变、剥脱，或T淋巴细胞对病毒抗原的攻击使黏膜损伤持续存在，这也是迟发型HC迁延不愈的主要原因之一[6]。预处理方案、免疫抑制和炎症的共同作用可导致HSCT后HC的发生。预处理相关的毒副反应造成机体免疫功能低下，易导致病毒感染或再激活，病毒负荷不断增加，同时化疗药物毒性损害了膀胱黏膜下血管，病毒通过血行感染、尿路逆行感染或胃肠道局部淋巴结播散等途径入侵膀胱黏膜，造成HC。

1.3 移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）和HC

研究表明，GVHD 是晚发型HC 的重要危险因素，尤其是重度的急性GVHD（acute graft-versushost disease，aGVHD），其机制尚未明了，可能与两方面因素有关。一是GVHD 直接累及膀胱，攻击黏膜上皮细胞，引起黏膜损伤和出血。二是针对GVHD 的免疫抑制疗法可能导致HC 相关病毒的感染或再激活。临床上病毒感染常与GVHD 并存，部分患者血CMV-DNA 持续阴性，或经抗病毒治疗后血CMV-DNA转阴但仍有HC存在，而且糖皮质激素治疗有效，提示免疫反应也是HC的发生机制之一。对aGVHD的强化免疫抑制治疗和/或GVHD本身的免疫抑制可能导致病毒复制失控及病毒血症，从而参与HC的发病[7]。

1.4 其他因素

患者的年龄、性别，供者类型和移植方式等都和HC 的发生相关。男性、年长儿[8]、非亲缘移植、亲缘单倍体移植（haploid hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）[9]和脐血移植[10]是HC发生的危险因素。雌激素有稳定微血管以及对膀胱黏膜有保护作用，所以男性发生 HC 的风险高于女性。＜5 岁的年幼儿HC 发生率低于年长儿，年长儿更易发生重度HC，可能年幼儿泌尿系统及中枢神经系统发育不成熟，排尿频繁导致药物在膀胱内停留时间缩短，减少毒性代谢产物对膀胱黏膜的刺激和损伤，从而降低了HC的发生率。

2 HC的诊断

HC的诊断包括以下内容。①病史：往往有放疗、化疗或病毒感染史及其他药物史。②临床表现：轻重不一，典型表现为镜下或肉眼血尿，可伴尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，严重者可引起尿路梗阻、肾衰竭。按血尿严重程度分为Ⅰ度（镜下血尿）、Ⅱ度（肉眼血尿）、Ⅲ度（肉眼血尿伴血凝块）和Ⅳ度（血凝块致尿道梗阻）。Ⅰ、Ⅱ度为轻度，Ⅲ、Ⅳ度为重度。预处理期间及后72小时内发生者为早发型HC，主要与预处理化疗药物毒性、放疗损伤及血小板减少有关，一般症状较轻，病程可自限。预处理结束72小时后发生者为迟发型HC。发病高峰在中性粒细胞植入1个月左右，可迁延不愈，增加患者的痛苦和移植后死亡率，主要与病毒感染、GVHD有关，而年龄、性别、预处理方案、移植类型等也是发病的影响因素。③尿培养及真菌培养均为阴性。④需排除其他引起膀胱出血的疾病如尿路感染、血管内溶血、血小板减少所致的出血、泌尿系结石及肿瘤等，女性还需除外妇科疾病及生理月经期等。

为明确诊断，在出现膀胱刺激症状时，多进行以下辅助检查。①尿常规：可见镜下血尿，或肉眼血尿，可进行尿培养，排除细菌、真菌感染。②血、尿病毒学检查，如血BKV、CMV、微小病毒等，尿BKV、CMV、单疱病毒等。③膀胱镜检及活检是最可靠的方法，可直接观察到膀胱病理改变，如弥漫性黏膜糜烂、片状充血、淤血、出血、黏膜程度不一的片状脱落；并可对可疑病变处行活检，以排除其他膀胱内器质性病变；还可观察双侧输尿管口排尿情况，判断有无上尿路病变。HC活检的病理改变为黏膜水肿、出血性炎症、肌间质出血。但膀胱镜检及活检属有创检查，需慎重选择。④膀胱B超检查，属无创性检查，可见膀胱壁增厚、血凝块等。⑤膀胱CT或MRI检查，可显示膀胱内是否有血凝块。后三项辅助检查多在出现严重的难治性的并且原因不清的HC 时可考虑进行[11]。

3 HC的预防

3.1 充分水化碱化和利尿

给予1/5～1/3 张的含钠液3 000～3 500 mL·m-2·d-1，其中5%的碳酸氢钠溶液80～100 mL·m-2，维持尿pH值7.0～8.0，一般水化在CTX用药前4小时开始，直至停用CTX后48～72小时[12]。保证尿量＞100 mL·m-2·h-1，必要时加用速尿。用CTX时持续尿管引流尿液也是减少CTX代谢产物在膀胱内停留的有效措施之一。

3.2 美司钠(Mesna,2-巯基乙基磺酸钠）

美司钠已被证明是有效预防HC 的药物之一。静脉给药几分钟内美司钠在血清中被氧化成稳定的无活性二硫化物，通过肾脏排泄。在尿液中，它与丙烯醛结合，形成一种惰性硫醚排泄出去。美司钠的半衰期为90分钟，而环磷酰胺和异环磷酰胺的半衰期分别为6小时和7小时，而且在化疗期间，美司钠必须存在于膀胱中才能有效，所以美司钠持续输注较间断用药效果更好。Marcos等[13]分析了85例haplo-HSCT中使用后置环磷酰胺（post cyclophosphamide，PTCy）方案的患者美司钠持续用药和间断用药HC的发生率是5.6%和27.8%，两者差异有统计学意义（P=0.01）。美司钠总量为CTX的120%～160%。

3.3 其他

谷胱甘肽、氨磷汀可清除HC 炎症过程中细胞外的自由基，有结合丙烯醛的作用，作为广谱的细胞保护剂，可以减少早发型HC 的发生。另外，近年来haplo-HSCT 中使用体外去T 细胞技术可以减少预处理化疗药物和抗GVHD 药物毒性，减少HC 的发生[14]。

4 HC的治疗

4.1 一般治疗

积极的生活和心理护理，必要的膀胱解痉和止痛治疗能减轻患者痛苦。Kenyon等[15]认为，通过适当的疼痛管理，保持适当的体位，协助个人卫生的管理来保持患者的舒适度，通过密切监测和记录液体平衡，也可以预防或减少需要膀胱灌注和膀胱冲洗患者的并发症。同时也应观察患者和家属对心理支持的需求，使其积极配合治疗。

4.2 支持治疗

可予加强水化碱化、强迫利尿及丙种球蛋白支持治疗。贫血患者可输注浓缩红细胞。当血小板低于20×109/L，出血加重时可以输注血小板。尽量避免使用止血药物，防止形成血凝块加重病情。

4.3 抗病毒治疗

针对病毒感染，目前并没有特异性治疗。对于有骨髓抑制的患者可以用阿昔洛韦抗病毒治疗，骨髓造血恢复后可以选择更昔洛韦或缬更昔洛韦治疗。其他广谱的抗病毒药物还有西多福韦（Cidofovir，CDV）、布林西多福韦（Brincidofovir，BCV）和来氟米特（Leflunomidei）[16]。CDV 是一种核苷类似物，通过抑制病毒DNA 多聚酶，阻断病毒DNA 的合成从而抑制病毒的复制，对多种病毒有效，如BKV、CMV、疱疹病毒和ADV等。CDV可以静脉、口服和膀胱内注入。静脉使用治疗剂量为5 mg·kg-1，每周1 次，CDV 的肾脏毒性使其静脉使用受到一定的限制。CDV口服治疗剂量为3～5 mg·kg-1，每1～2周1次，同时口服丙磺舒可减轻肾脏毒性；或0.25～1.50 mg·kg-1，每周1～3次，直至病毒学检查结果转阴，无需加用丙磺舒。也可以使用5 mg·kg-1CDV在60 mL生理盐水中稀释，注入膀胱保留60 分钟，尽管会有膀胱痉挛和不适，但是局部给药几乎没有肾脏毒性，有效率可达88%[17-18]。BCV是口服生物可利用的脂质无环核苷磷酸盐，其在细胞内转化为活性抗病毒西多福韦二磷酸，对双链DNA 病毒具有广谱抗病毒活性。其肾脏毒性和骨髓毒性较小，对儿童allo-HSCT 患者是一个有利的选择[19]。在BKV 相关的HC中可以预防性使用或定期监测血尿BKV-DNA，如阳性可在出现HC 症状前抢先治疗[20]。来氟米特是具有抗病毒DNA复制活性的免疫抑制剂，对于支持治疗无效的BKV相关的HC也有治疗作用。患者对来氟米特治疗耐受性良好，不良反应轻，仅有轻度胃肠道症状。

4.4 免疫治疗

病毒感染在迟发型HC 的发病机制中占主导地位。然而，在临床实践中发现，当病毒血症或病毒尿症清除后HC症状并没有得到缓解。因此，病毒介导的免疫损伤可能导致HC迁延不愈。故当HC患者给予充分水化、碱化及抗病毒治疗后症状未见缓解，可考虑应用免疫治疗。如仍存在病毒感染也可以在抗病毒治疗的基础上，加用小剂量糖皮质激素。Mo等[21]认为晚发性HC对于抗病毒治疗无效者加用泼尼松1 mg·kg-1·d-1，疗效优于非激素治疗组，中位完全缓解时间为17天。

在造血干细胞移植后针对病毒感染，输注病毒特异性T淋巴细胞（virus specific T lymphocytes,VSTs）治疗是一种新兴疗法。此方法是将对致病病毒抗原表位具有特异性的多克隆T细胞输注至患者体内，以帮助造血干细胞移植后的患者重建抗病毒免疫力，用于弥补免疫低下HC患者抗病毒治疗无效后的替代治疗。目前VSTs主要有两种来源：①供者来源的VSTs；②第三方来源的VSTs。Papadopoulou等[22]报道了一种多病毒特异性（EBV、BKV、CMV、ADV、HHV 6）VSTs 的治疗，3 例接受VSTs 治疗的患者，经抗病毒及全面支持治疗后仍有严重的HC，在VSTs 治疗2～4 周后血尿消失。Tzannou 等[23]报道了19例BKV相关性HC患者，14例接受多病毒特异性VSTs 治疗6 周后，13例肉眼血尿完全消失，而5例未接受VSTs治疗的患者中有4例虽然血尿症状改善，但病毒血症没有缓解。Nelson等[24]报道了18例接受VSTs治疗的HC患者，所有患者对治疗均有反应，75%患者病毒被清除，25%患者病毒感染减少50%。值得注意的是，第三方来源VSTs相较于供者来源VSTs更易获取，治疗反应更好，毒性小[23-24]。由于VSTs治疗目前处于早期临床研究阶段，安全性及疗效有待更多临床研究证实，且针对的病毒种类有限，生产成本高，周期长，VSTs治疗的临床应用仍有待进一步的研究。

4.5 膀胱冲洗和膀胱灌注

对于重度HC 可采用生理盐水通过三腔导尿管持续膀胱冲洗，防止新的血块形成。注意膀胱膨胀或破裂的风险。为防止持续膀胱灌注引发感染，可以预防性使用抗生素。膀胱灌注可采用庆大霉素和地塞米松抗炎；前列腺素E 和去甲肾上腺素收缩血管，减少炎症渗出；纤维蛋白胶、透明质酸、重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子和重组人碱性成纤维细胞生长因子促进黏膜修复。

4.6 高压氧治疗

高压氧（hyperbaric oxygenation，HBO）是利用2.8～3.0倍大气压的加压氧气或者空气来治疗组织损伤，治疗无明显不良反应，其作用是通过减少局部缺氧，改善组织氧合，促进组织愈合来达到治疗HC的效果。每次90～110分钟的HBO治疗，进行8～20个疗程，直至患者血尿消退，其有效性有待更多的临床研究证实[25-26]。

4.7 手术治疗

病情严重时膀胱镜下清除血块，电凝止血。也可以选择性髂内动脉血管栓塞、经皮肾造瘘术、膀胱切开术等方式，同时要注意保留膀胱功能。

5 结语

目前HC仍以预防为主，随着对HC病因的深入认识，临床试验的不断开展，新的药物、新的治疗方案和多学科的交叉融合都会为HC 的防治带来新的启迪。