不安腿综合征的治疗进展

于朕楠，付 英(综述)，马芹颖，王育梅(审校)

(河北医科大学第一医院精神卫生科，河北 石家庄 050031)

不安腿综合征(restless legs syndrome，RLS)是一种常见的神经系统疾病，以有强烈活动双下肢的欲望为特征，常伴有感觉的异常，症状在休息或夜间时发生或加重，运动后减轻[1]。由于临床医生对其认识不足，常将RLS的感觉运动症状归于肌肉痛性痉挛、抑郁症、焦虑症、失眠等原因，临床上漏诊率和误诊率高。RLS可引起抑郁症和焦虑症，也可使心血管疾病的风险增加，生活质量受到严重影响。失眠是RLS患者最常见就诊原因之一，约80%的RLS患者同时存在下肢刻板的周期性不自主运动，称为周期性肢体运动(periodic limb movement ,PLM)。在北美和欧洲，RLS 的患病率在成年人中为5%～10%，而亚洲国家的患病率较低。女性患病率大约是男性的两倍，并且发病率随年龄的增长而增加[2]。RLS 确切的发病机制仍在研究中，但通常认为对神经功能起兴奋性作用的多巴胺能调节异常是主要的潜在病理生理机制[2]。另外，越来越多的证据表明，其他递质(如腺苷、阿片类药物和γ-氨基丁酸能系统)的相互作用以及铁缺乏对RLS症状的表现也起着至关重要的作用[3-4]。然而并非所有的RLS患者都需要药物治疗，对于间歇性发作和轻症患者，非药物疗法通常足以，包括睡眠卫生、行为疗法以及消除可能加剧RLS症状的物质，例如咖啡因、尼古丁、酒精和某些药物。如果症状仍然无法控制且严重影响睡眠与生活质量，则临床上建议间歇性地添加药物治疗[2]。慢性持续性RLS的症状需要治疗，其特征为中度至重度，即每周至少2次[5]，一般应用非麦角多巴胺激动剂(普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀)或α2δ钙通道配体(普瑞巴林、加巴喷丁和加巴喷丁缓释片)[6]。剂量增加是慢性RLS出现的一种常见问题，是目前RLS治疗的主要挑战。剂量增加是指RLS 症状的严重程度从初始获益后的治疗水平开始恶化，症状发作至少提前2～4 h，通常与休息时RLS的较短潜伏期、症状扩展到其他身体部位和症状加重有关[7-9]。迄今为止，引起剂量增加的确切病理生理机制尚不清楚，据推测可能是由高多巴胺能状态引起的D1受体刺激相对占优势的结果。在难治性RLS中，对于任何一种治疗级别的低剂量单药治疗都不能控制症状的患者，应考虑联合治疗。当没有其他令人满意的治疗方案且症状严重时，应考虑将阿片类药物作为单一治疗或附加治疗方案[10]。以下对目前已用于治疗RLS的药物和正在开发的药物作一综述。

1 α2δ钙通道配体

由于α2δ配体治疗RLS安全有效，剂量增加风险比多巴胺激动剂低，国际不宁腿综合征研究组(the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG)、欧洲不宁腿综合征研究组(the European Restless Legs Syndrome Study Group，EURLSG)和RLS基金会(the RLS Foundation,RLS-F)组成的联合工作组建议α2δ配体用做RLS的首选治疗药物[9]。另外，α2δ配体在失眠、焦虑、疼痛或冲动控制障碍患者中的应用比多巴胺激动剂更为优先。

1.1普瑞巴林

1.1.1作用机制 普瑞巴林是一种α2δ配体，一种与电压门控钙通道相关的辅助蛋白。与α2δ亚单位结合减少中枢神经系统神经末梢钙内流。这使某些神经递质的释放受到限制，包括谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质。普瑞巴林是γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)的一种结构衍生物，尽管体外和体内的研究表明它与GABA受体没有直接结合[2]。

1.1.2有效性和耐受性 普瑞巴林被认为是治疗RLS症状的一线药物，特别是在伴有焦虑、失眠或神经病理性疼痛的患者中。在一项双盲、随机、交叉研究中，普瑞巴林300 mg/d比安慰剂或普拉克索0.5 mg/d明显改善RLS主观症状。在一项为期52周的大规模随机、双盲试验中评估了普瑞巴林和普拉克索之间的疗效[11]。这项研究发现普瑞巴林安全性及耐受性良好。其中头晕和嗜睡是其最常见的不良反应，在治疗后第1周最明显，且与剂量相关[12]。其他不良反应还包括共济失调、体重增加、口干和视力模糊[2]。

1.1.3证据和指南 虽然在治疗RLS方面有效，但美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)尚未批准普瑞巴林用于治疗RLS。根据美国神经病学学会的指导方针，有证据(B级)支持在RLS的治疗中使用普瑞巴林[13]。IRLSSG指南建议使用普瑞巴林作为一线治疗[9]，建议初始剂量为50～75 mg/d，建议治疗剂量为150～450 mg/d[2]。

1.2加巴喷丁

1.2.1作用机制 加巴喷丁是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，与普瑞巴林类似，它不与GABA受体直接相互作用，而是与电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合。

1.2.2有效性和耐受性 加巴喷丁是治疗RLS疼痛和共病神经病理性疼痛的首选药物。一项研究比较了加巴喷丁(200 mg)和左旋多巴/卡比多巴(110 mg)在治疗中的疗效，这些药物对RLS的治疗均有效，但加巴喷丁的疗效更为显著[14]。一项多导睡眠图和心理测量研究比较了加巴喷丁、罗匹尼罗和安慰剂在RLS急性期中的作用，与安慰剂和罗匹尼罗相比，加巴喷丁在主观与客观方面均改善了睡眠和觉醒质量。另一方面，罗匹尼罗在减少PLM症状中显示出更大的获益[2]。加巴喷丁通常耐受性良好，最常见的不良反应是头晕、嗜睡、头痛和恶心。

1.2.3证据和指南 加巴喷丁没有被FDA和EMA批准用于治疗RLS。根据AAN指南，没有足够的证据支持或反驳加巴喷丁(U级)用于RLS的治疗[13]。IRLSGG指南中建议的起始剂量为100～300 mg/d，每日治疗剂量为900～2 400 mg/d[9]。

1.3加巴喷丁-依那卡比(gabapention enacarbil,GE)

1.3.1作用机制 GE是加巴喷丁的一种缓释剂型，为克服加巴喷丁在肠道吸收的局限性而研发。在作用机制上没有区别，口服给药时，药物通过非饱和的高容量营养转运蛋白在整个肠内被吸收。因此，GE的吸收没有显示出饱和的迹象，加巴喷丁的含量与药物剂量成正比[2]。

1.3.2有效性和耐受性 大量的随机对照试验证明了GE治疗RLS的有效性，与安慰剂相比，GE显著改善了RLS症状和睡眠质量，也改善了生活质量和情绪障碍问题[2]。GE的疗效和耐受性不受先前应用多巴胺激动剂的影响，可为无应答患者提供有效的替代治疗方案[15]。2014年开始的一项临床试验，比较了加巴喷丁和GE的安全性、有效性和耐受性，研究在2016年结束，由于包含/排除标准过于严格，实验未得到任何结果[2]。GE总体上是安全的并且可耐受的，最常见的不良反应是嗜睡和头晕，其他常见的不良反应是头痛和恶心[2,15]。

1.3.3证据和指南 GE用于治疗RLS已获得FDA批准，但未经EMA批准。AAN指南以强有力的证据(A级)支持以600 mg/d的剂量使用[13]。IRLSSG指南建议从GE 600 mg/d开始(65岁以上患者为300 mg/d)，建议治疗剂量为600～1 200 mg/d[2,9]。

2 多巴胺激动剂

非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀被FDA和EMA批准用于治疗中重度特发性RLS。多巴胺激动剂在治疗RLS最初期效果明显，但是长期的多巴胺能治疗会导致效果的丧失，且耐受性差。最新的国际指南目前推荐α2δ配体药物作为RLS的首选治疗药物，但当患者出现抑郁、肥胖/代谢综合征、跌倒或认知障碍等严重症状时，可考虑使用多巴胺受体激动剂，因为α2δ配体可能会加剧这些症状[2, 9]。

2.1普拉克索

2.1.1作用机制 普拉克索是一种对D2和D3受体具有高选择性的非麦角蛋白多巴胺激动剂，对D3受体具有7～10倍的高亲和力[2]。

2.1.2疗效和耐受性 在一些Ⅱ期和Ⅲ期试验中证明了普拉克索在改善RLS症状方面是有效的[9]。有研究发现普拉克索对RLS症状改善的有效期为1年[2, 16]。普拉克索通常耐受性良好，主要不良反应是恶心、头痛、嗜睡、头晕、直立性低血压和幻觉，应提醒患者在进行日常生活活动时应注意安全，避免跌倒[2]。

2.1.3证据和指南 2006年普拉克索被FDA和EMA批准用于治疗中重度特发性RLS。普拉克索有普通剂型和缓释剂型两种，但只有第一种被批准用于RLS治疗。根据AAN指南，强有力的证据(A级)支持在RLS治疗中使用普拉克索。也有证据表明(B级)其可改善睡眠中的周期性肢体运动和主观性失眠。建议治疗RLS的起始剂量为0.125 mg/d，然后可逐渐增加至0.25～0.5 mg/d[13]。IRLSSG指南建议最大推荐剂量为0.75 mg/d[9]。

2.2罗匹尼罗

2.2.1作用机制 罗匹尼罗是一种非麦角林多巴胺受体激动剂，其对D3受体的亲和力及活性是D2的20倍[2]。

2.2.2疗效和耐受性 一些研究证明罗匹尼罗在改善RLS症状和PLM方面是有效的[9]。一项随机、双盲、26周的临床试验，证实了与安慰剂相比，罗匹尼罗减轻了RLS症状，改善了睡眠及生活质量。罗匹尼罗最常见的不良反应是恶心、头晕、头痛和嗜睡，程度多是轻到中度的，并且通常在治疗的第1周最明显。与普拉克索一样，他们可能会在白天出现极度困倦，甚至在日常活动中入睡，应引起患者注意。另一项与普拉克索一样的是，罗匹尼罗可能会导致RLS患者出现强迫行为[2]。

2.2.3证据和指南 2005年罗匹尼罗被FDA和EMA批准用于治疗中重度特发性RLS。与普拉克索一样，其也有普通剂型和缓释剂型两种，但只有第一种被批准用于RLS治疗。AAN指南报告了强有力的证据(A级)支持在RLS和PLM合并症患者中使用罗匹尼罗。也有证据表明(B级)在RLS症状和主观性睡眠质量改善方面有积极作用，建议治疗RLS的起始剂量为0.25 mg/d，可逐渐增加至4 mg/d[9,13]。

2.3罗替戈汀

2.3.1作用机制 罗替戈汀是一种非麦角蛋白多巴胺受体激动剂，对D2受体的亲和力几乎是D1受体的15倍。由于口服生物利用度低，所以其通过透皮贴剂给药[17]。

2.3.2疗效和耐受性 有研究发现，罗替戈汀可降低PLM的发生[9]。罗替戈汀通常耐受性良好，最常见的不良反应是局部过敏反应[18]，其他常见的不良反应与典型的多巴胺能药物相同，包括恶心、嗜睡、头晕、直立性低血压，头痛。在一项为期5年的研究中已证明罗替戈汀在稳定剂量下具有长期有效性和安全性[18]。

2.3.3证据和指南 2012年，罗替戈汀获得FDA和EMA批准，用于治疗中重度特发性RLS。根据AAN指南，强有力的证据(A级)支持在RLS症状中使用罗替戈汀，也有证据(B级)证明其可改善PLM和主观睡眠质量，建议从1 mg/d起始，治疗剂量为1～3 mg/d[13]。

3 其他药物

3.1雷沙吉兰

3.1.1作用机制 雷沙吉兰是一种选择性的、不可逆的单胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制剂，使纹状体多巴胺水平升高[19]。

3.1.2疗效和耐受性 雷沙吉兰通常耐受性好，不良反应为轻至中度。最常见的不良反应是头痛、消化不良、嗜睡、头晕和抑郁[2]。

3.1.3证据和指南 目前只有两个病例报告认为雷沙吉兰在RLS治疗中有效[2]。FDA和EMA均没有批准雷沙吉兰用于治疗RLS，在最近的AAN和IRLSSG治疗指南中也未将雷沙吉兰批准用于治疗RLS[9, 13]。

3.2左旋多巴

3.2.1作用机制 左旋多巴是多巴胺的直接代谢前体，左旋多巴几乎总是与一种外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄塞拉齐特)结合，这种抑制剂可以阻止左旋多巴的外周分解。左旋多巴能穿过血脑屏障，一旦进入中枢神经系统，就会被多巴脱羧酶转化为多巴胺[20]。

3.2.2疗效和耐受性 左旋多巴主要用于帕金森病的治疗，也偶尔用于间歇性RLS症状患者的按需治疗。在一项双盲、随机、交叉试验中，左旋多巴/苄丝肼与普拉克索进行比较，结果显示，在轻度至中度RLS患者中疗效相当，而左旋多巴治疗的患者的剂量增加更为常见[21]。左旋多巴的典型不良反应是恶心、呕吐、头痛、头晕和易疲劳。RLS治疗中最重要的并发症是症状反跳、耐药性增加和剂量增加。反弹现象是由于左旋多巴半衰期短所致，在每天服用左旋多巴的患者中，80%的患者可能出现这种情况[22]。

3.2.3证据和指南 FDA和EMA没有左旋多巴用于治疗RLS的证据和指南。AAN指南报告了一个微弱的证据(C级)，支持使用左旋多巴(100～200 mg/d)治疗RLS症状、PLM和主观睡眠障碍[13]。根据IRLSSG指南，左旋多巴可考虑用于间歇性治疗(每周2～3次)，不建议每日使用左旋多巴治疗，因为剂量增加的风险很高[9]。

3.3羟考酮-纳洛酮

3.3.1作用机制 羟考酮是阿片受体激动剂，其主要作用是止痛，而纳洛酮作为阿片受体拮抗剂在肠道局部发挥作用，对抗阿片导致的便秘。内源性阿片类物质参与RLS的病理生理的机制尚不清楚。目前有人认为阿片类物质具有细胞保护作用，可对抗多巴胺能细胞变性[23]。

3.3.2疗效和耐受性 有研究发现羟考酮-纳洛酮长效缓释剂对生活质量、睡眠效率和白天困倦有改善作用[24]。羟考酮-纳洛酮长效缓释剂的常见不良反应包括便秘、头晕、嗜睡、瘙痒、头痛和疲劳。在RLS患者中，没有报告有剂量增加现象[25]。2015年欧盟委员会决定将羟考酮-纳洛酮长效缓释剂型作为多巴胺能治疗失败后的二线对症治疗方案。然而，FDA还没有批准羟考酮-纳洛酮长效缓释剂型用于治疗RLS。AAN指南认为在RLS症状中使用羟考酮-纳洛酮长效缓释剂型的证据不足(C级)。只有进行了适当的风险效益评估，才建议在对其他治疗无反应的患者中使用该药物[13]。对于剂量严重增加或者失效的患者，可以考虑用使用低剂量的羟考酮-纳洛酮长效缓释剂代替α2δ配体[9]。推荐的起始剂量为5 mg/2.5 mg的羟考酮-纳洛酮长效缓释剂，1次/12 h，通常每天有效剂量高达40 mg/20 mg[9]。

3.4托吡酯

3.4.1作用机制 托吡酯的抗惊厥作用可能由不同的作用机制介导，它能阻断电压依赖性钠和钙通道。它还抑制兴奋性谷氨酸途径，同时增强GABA的抑制作用[2]。

3.4.2疗效和耐受性 一项病案报道发现，一例女性患者在使用托吡酯作为偏头痛预防性治疗后出现RLS，作者推测托吡酯可能具有抗多巴胺作用。其最常见的不良反应是感觉异常、疲劳、头痛、嗜睡、头晕、体重减轻、抑郁和恶心，大多数不良事件的严重程度为轻至中度[2]。

3.4.3证据和指南 托吡酯治疗RLS的证据和指南未经FDA和EMA批准，在最新的AAN和IRLSSG的RLS治疗指南中也没有纳入其中[9, 13]。

3.5安非他酮

3.5.1安非他酮的作用机制 安非他酮抑制神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，由于对多巴胺能的影响，安非他酮可作为RLS患者的选择[2]。

3.5.2疗效和耐受性 抗抑郁药物的疗效和耐受性，如5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可能加重RLS和PLM。而安非他酮可能对RLS症状有积极作用，正如一项小型研究报告所述，安非他酮没有加重RLS的症状，使其成为治疗RLS伴有抑郁患者的一种治疗选择[26]。安非他酮通常耐受性良好，最常见的不良反应是轻微的，包括躁动、震颤、失眠、头痛、恶心和便秘[2]。

3.5.3证据和指南 安非他酮治疗RLS的证据和指南未经FDA和EMA批准。根据AAN指南，没有足够的证据(U级)支持或反驳其使用[13]。

3.6铁

3.6.1作用机制 铁在RLS病理生理过程中的作用已积累了大量的证据，虽然RLS患者血清铁通常是正常的，但患有RLS的人大脑中的铁含量较低。RLS患者的黑质和壳核铁含量缺乏[2]。在中枢神经系统中，铁和多巴胺似乎协同工作：通过酪氨酸羟化酶产生多巴胺时需要铁作为辅助因子。在动物模型中，缺铁导致多巴胺转运蛋白功能异常[27]。所有出现与RLS症状一致的患者应完成铁相关检验，对于那些血清铁蛋白水平低于75 μg/L的人，需要补充铁剂[2]并可改善其症状[28-29]。当患者不能耐受口服治疗、不能通过口服吸收，或口服铁疗法不能弥补快速铁流失(如急性失血)的速度，则考虑静脉注射制剂[28-29]。

3.6.2疗效和耐受性 最近的Meta分析纳入了10项不同的研究，以评估铁治疗RLS的疗效[30]。9项研究将铁与安慰剂进行了比较，一项研究将铁与多巴胺激动剂(普拉克索)进行了比较，结果发现，与安慰剂相比，铁疗法可改善患者的躁动和RLS的严重程度。与普拉克索相比铁剂对于改善躁动的影响不大。口服铁剂治疗最常见的不良反应是胃肠道反应(恶心、腹痛、上腹部不适和腹泻)并与剂量相关。静脉铁剂的不良反应是过敏性反应、支气管痉挛、呼吸困难、抽搐、脸红、头痛[31]。另外，由于对铁的排泄机制尚不清楚，需监测是否发生血色素沉着症。

3.6.3证据和指南 FDA和EMA未批准铁用于治疗RLS。根据AAN指南，有证据(B级)支持在治疗RLS症状时使用口服铁剂或静脉补铁治疗，但没有足够证据(U级)支持或反驳使用铁改善PLM和主观睡眠障碍[13]。IRLSSG指南建议，如果血清铁蛋白水平低于50～75 μg/L或转铁蛋白饱和度低于20%[9]，则应口服或静脉注射铁。专家共识认为每天口服325 mg硫酸亚铁和100～200 mg维生素C以增加铁的吸收[6]。另外，铁可以被认为是怀孕期间的一线治疗药物。

3.7维生素D

3.7.1作用机制 维生素D缺乏可能与RLS有关。脑多巴胺能功能障碍在RLS的发生发展中起着重要作用。维生素D可保护多巴胺能神经元免受毒素的伤害，并增加黑质纹状体多巴胺能途径中多巴胺或其代谢物的水平[2]。

3.7.2疗效和耐受性 最近的一项病例对照研究检查了RLS与维生素D水平之间的关系[19]。维生素D缺乏者患RLS的风险明显高于维生素D充足者。另外，RLS患者血清25-羟基维生素D水平明显低于正常对照组。数据还显示IRLSSG严重程度评分增高与血清维生素D水平下降有关[19]。有研究发现补充维生素D可显著改善RLS的严重程度[32]。

3.7.3证据和指南 维生素D没有被FDA和EMA批准用于治疗RLS，在最近的AAN和IRLSSG治疗的指南中也未包括在内[9,13]。

4 结 论

RLS是一种常见的神经系统疾病，如果RLS症状影响睡眠或日间功能，应考虑治疗。RLS治疗的主要目标是减少或消除症状，改善患者睡眠和生活质量。三种多巴胺激动剂(罗匹尼罗、普拉克索和罗替戈汀)和一种钙通道α2δ受体配体目前已被FDA和EMA批准用于中重度RLS的药物治疗。由于疗效肯定、安全性高和剂量增强风险低的优势，α2δ配体越来越多地用于RLS患者的初始治疗。2015年，羟考酮-纳洛酮缓释剂被推荐作为重度RLS患者多巴胺能治疗失败后的二线对症治疗药物。单胺氧化酶B抑制剂可能是RLS初期治疗的良好候选药物，为疾病的后期保留更强的多巴胺能药物。本综述分析了目前用于治疗RLS的主要药物和正在开发的药物。此外，还需要确定和制定有效的非药物治疗策略来治疗RLS[2]。