支气管肺发育不良与肺功能检测

乔瑜，卢红艳，鞠慧敏

(江苏大学附属医院新生儿科，江苏 镇江 212001)

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是极低出生体重和超低出生体重早产儿常见并发症及慢性呼吸系统疾病[1-2]。随着医疗水平的发展，早产儿存活率不断升高，而存活早产儿中BPD发病率也随之上升[3]，BPD所引起的一系列后遗症如反复呼吸道感染、气道高反应及持续至成年的呼吸系统慢性病等严重影响患者的生命安全及生存质量。肺泡和肺血管发育变化是BPD最明显的病理生理改变，持续的气道和肺血管疾病可影响肺功能。在新生儿期BPD患儿已经显示出肺功能异常，早期肺功能检测可协助识别BPD高危人群，降低成年期患慢性阻塞性肺疾病及其他慢性呼吸系统疾病概率，提高患儿远期生活质量。本文综述了BPD肺泡和肺血管发育特点、婴幼儿肺功能检测方法及指标、BPD患儿肺功能特征，以协助临床进行尽早干预及治疗。

1 “新型”BPD与肺发育

Northway等[4]于1967年首次提出“经典型”BPD概念，多见于胎龄和出生体重相对较大早产儿，原发病大多有呼吸窘迫综合征，接受长时间机械通气及高浓度氧治疗，主要病理特征为肺泡和气道结构严重破坏、肺严重纤维化。近年来，随着围产技术的进步，肺泡表面活性物质及产前糖皮质激素的使用，无创辅助通气等先进医疗技术的发展，BPD定义也在不断更新，与高氧及气压伤相关的“经典型”BPD逐渐被肺泡及肺血管发育异常的“新型”BPD取代。“新型”BPD可发生于极轻或未患呼吸窘迫综合征并且较少接受机械通气和氧疗的极不成熟儿[5]，肺泡数量减少，肺结构简单化及肺微血管发育受限是其病理特点。

肺发育一般分为5个组织学阶段，即胚胎期(4～7周)、假腺体期(7～17周)、小管期(16～26周)、囊泡期(24～38周)和肺泡期(36周～3岁)。囊泡期的开始与人类胎儿最早的生存期相关。肺泡表面活性物质的产生在胎龄26周左右开始，并逐渐增多，在胎龄30周左右开始分泌到气道腔，这一阶段还通过肺实质及间质的生长，不断增加肺潜在气体容量和表面积，为气体交换提供解剖上的潜能，囊泡期对终末呼吸道分支很重要。肺泡期是肺泡发育和成熟的时期，现在普遍认为85%以上的肺泡是在出生后形成的。因此，肺在出生时是不成熟的，进一步发育完善需到3岁[6-7]。肺泡化在整个儿童和青少年时期持续存在，甚至持续到成年期[8]。 从出生(0～5 000万个肺泡)到成年(超过3亿个肺泡)肺泡表面积增加20倍。胎龄22～23周早产儿可以在肺形成的小管期开始通气，在过去这种小胎龄早产儿很难存活，但近年随着新生儿治疗护理技术发展，产前糖皮质激素、早期肺表面活性物质及机械通气应用等，小胎龄早产儿存活率明显提升。26周胎龄时，肺刚完成小管化，其囊泡中尚无肺泡结构，需再过4～6周肺泡才能发育，若在宫内，胎儿的肺继续从小管期向囊泡期过渡，但早产会终止这些阶段的肺发育。因经历初始复苏、吸氧、机械通气、肺部和全身感染相关的炎症损伤等多重打击，小管期和囊泡期的肺损伤阻滞了随后肺泡和肺血管发育，这就是“新型”BPD。肺泡发育持续至成年期，故因BPD造成肺发育停滞的影响也将持续至生后数年，相应肺功能也较同龄人降低。早期进行肺功能动态检测，能更好地了解BPD患儿肺功能降低程度以及降低持续的时间等。

2 儿童肺功能检测方法及参数

肺功能检测测定相关呼吸生理指标，量化呼吸系统功能的缺陷和异常，早期发现肺、气道病变，辨别肺功能异常类型(阻塞型、限制型、混合型)，鉴别呼吸困难原因，寻找病变部位，判断肺功能损害程度，对评估疾病严重程度及其预后、评定药物或手术等治疗效果具有重要作用[9]。目前广泛应用于儿童尤其婴幼儿肺功能测试的方法有潮气呼吸法，阻断法，体积描记法，脉冲振荡法，气道反应性测定(激发试验、舒张试验)等。

潮气呼吸法是指自然或用药物入睡的患儿通过面罩平稳呼吸，由传感器采集患儿流量信号，并通过流量信号积分获得容积信号，绘制出潮气呼吸流量-容积曲线[10]。潮气呼吸法测定参数包括潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、吸呼比(Ti/Te)、达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPTEF/VE)、流量-容积曲线(TBFV)、50%潮气量时呼气流速与潮气呼气峰流速之比(TEF50/PTEF)、25%或75%潮气量时呼气流速(TEF25、TEF75)等。潮气呼吸法简单方便，是目前婴幼儿肺功能检测最常用的方法，可以观察其肺通气、换气功能，明确气道阻塞情况。单次阻断法是于吸气末瞬间阻断气流，从而得出吸气末肺泡内压，可测定新生儿肺顺应性及气道阻力，该方法简便、无创、可信。但当患儿呼吸频率快、阻塞程度重时，气道与肺泡压力难以达到平衡，该方法会阻断失败。主要参数有呼吸系统的阻力(Rrs)及顺应性(Crs)。体积描记法是指将患儿置于密闭的体描箱，当其呼吸时，因胸腔内气体压力(肺泡压)和容积变化导致体描箱内气体压力和容积的改变，该法能测量所有的静态和动态肺容积。测定参数包括残气量(RV)、功能残气量(FRC)和肺总量(TLC)、气道阻力(Raw)等。脉冲振荡法是需要外加信号源的检测方式，在儿童平静呼吸基础上，测定气道阻力及阻力具体的部位，以获得呼吸系统顺应性。其主要检测指标包括呼吸总阻抗(Z)、总气道阻力(R5)、中心气道阻力(R20)、周边弹性阻力(X5) 等。

以上肺功能检测参数，归纳起来主要包括以下几类：肺容量指标(VT、RV、FRC、TLC等)，通气功能指标(TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF50/PTEF、TEF25、TEF75等)，换气功能指标(肺一氧化碳弥散量等)，肺力学指标(Z、R5、R20、X5、Crs等)。

BPD患儿肺泡数量少，肺结构简单，肺微血管发育障碍，肺顺应性较差，且患儿年龄小，无法自主配合，临床上常采用潮气呼吸法、阻断法、脉冲振荡法和体积描记法来测定。以上肺功能检测方法无须患儿主动配合，适用于BPD患儿长期随访，数据重复性好，测量精确、灵敏[9]。临床上可根据BPD患儿不同年龄段特点，选择合适的肺功能检测方法，各种方法可结合使用，互相补充。

3 BPD患儿肺功能特点

TEF25主要反映小气道阻力，国内外对BPD早产儿及非BPD早产儿进行的几项纵向研究表明[11-13]，BPD早产儿伴有小气道梗阻。颜云盈等[11]将62例BPD早产儿与188例非BPD早产儿进行潮气呼吸法肺功能比较，结果显示BPD早产儿出院后1周、矫正月龄6个月时TPTEF/TE(%)为23.67±8.67、31.45±4.68，VPTEF/VE(%)为23.64±3.67、32.57±7.35，TEF25(mL/s)为31.65±8.36、40.64±16.32；同时段的非BPD早产儿TPTEF/TE为36.35±10.97，39.95±3.14，VPTEF/VE(%)为33.48±5.78、36.12±7.88，TEF25(mL/s)为35.64±9.06、43.68±11.85。由此可见，BPD早产儿TPTEF/TE、VPTEF/VE及TEF25均较非BPD组低(P均<0.05)，其可能原因为BPD组患儿由于早产中断了正常肺发育，肺泡数量少、结构简单，肺容量降低，肺泡代偿性增大，顺应性降低，气道纤维化加重，管腔狭窄，从而导致气道阻力增大。TEF75主要反映大气道阻力，吉玲等[14]对243例轻度BPD早产儿、51例中度BPD早产儿、61例重度BPD早产儿在纠正胎龄40～44周时进行潮气呼吸法肺功能比较，发现其TEF75(mL/s)分别为57.62±17.87、64.83±13.67、61.62±15.6，差异无统计学意义，表明BPD 患儿大气道阻力无明显变化，这与张静等[15]运用体积描记法检测的肺功能结果相同，提示临床对于BPD早产儿治疗应更加注重小气道管理。

与非BPD早产患儿相比，极低出生体重BPD婴幼儿FRC及Crs降低[15-16]，McEvoy等[16]对20例BPD早产儿在矫正胎龄34～36周时采用氮气冲洗法及单次阻断法，对20例出生胎龄为34～36周非BPD早产儿在生后96 h内进行肺功能测试，BPD组早产儿FRC(mL/kg)为18.9±3.0，较非BPD组(26.2±4.4)降低(P<0.001)；BPD组早产儿Crs(mL/cmH2O)为0.80±0.23，较非BPD组(1.29±0.26)降低(P<0.001)。推测其可能在高浓度氧、炎症等多种因素干扰下，BPD患儿正常肺泡发育停滞，肺泡化受损，导致肺顺应降低、扩张受限。国外一些研究结果显示[17-19]，仅1/3的BPD患儿通过肺功能测试显示出对支气管扩张剂有反应，并且随时间推移反应减弱；由于BPD气道不可逆的结构性改变，在出生后24个月内，BPD患儿支气管扩张剂的应答从最初的30%降至20%[20]，提示需要密切监测BPD病情进展，预防重度BPD发生。对BPD患儿要关注其肺功能指标变化情况，判断某些指标是否在持续恶化以便采取相应的临床措施。

BPD患儿因气流阻塞在婴幼儿时期容易发生喘息，临床上易与婴幼儿支气管哮喘混淆。张亚芥等[21]对29例BPD伴喘息患儿以及33例肺功能阻塞程度与BPD组一致的婴幼儿哮喘患者进行潮气呼吸肺功能测试，对两组都使用支气管扩张剂治疗3个月后，再次进行肺功能检测。婴幼儿哮喘组和BPD组在治疗前肺功能各项参数比较无明显差异；治疗后BPD组和哮喘组VT(mL/kg)为7.36±2.09、8.20±1.30，TPTEF/TE(%)为17.02±1.35、27.53±2.37，VPTEF/VE(%)为20.57±2.36、28.06±2.11，BPD组患儿VT更低、TPTEF/TE、VPTEF/VE明显下降(P均<0.05)。这说明，两组患儿同时应用支气管扩张剂治疗后，婴幼儿哮喘组肺功能改善明显，而BPD组肺功能无明显变化，BPD和哮喘患儿在抗哮喘治疗后肺功能恢复情况有差异。因此，在临床上治疗喘息患儿时，应辨别其喘息可能的原因，以便选用合适的治疗方法，肺功能检测有助于进行哮喘的诊断。

4 不同程度BPD患儿肺功能演变

在对不同程度BPD患儿行肺功能检测时发现，轻度、中度和重度BPD患儿肺功能指标之间存在明显差异。随着BPD程度加重，各组肺功能下降明显[22-23]。BPD患儿肺功能会随着时间推移而改善，BPD患儿生后接受一系列干预措施，如保护性肺通气方法及控制补液量等，使BPD患儿肺功能得到一定程度追赶，但轻度、中度和重度BPD患儿肺功能发展则随着时间变化产生不同的特点。

轻度及中度BPD早产儿随着年龄增加逐渐成熟，肺功能指标也逐渐改善，而重度BPD早产儿肺功能指标无明显改善甚至更差。李瑞等[24]将73例BPD早产儿根据严重程度分为轻度组41例，严重组32例，另选取45例非BPD早产儿作为对照组，在矫正月龄12个月时测量其潮气呼吸肺功能，轻度组TPTEF/TE(%)、VPTEF/VE(%)、TEF25(mL/s)分别为29.03±5.50、32.02±4.95、63.87±14，严重组分别为28.14±4.94、30.59±4.62、59.88±14.13，对照组分别为31.31±5.42、33.61±5.07、68.57±11.26；将各组指标进行比较，发现轻度BPD组与对照组各项指标大致相同，而严重组TPTEF/TE、VPTEF/VE、TEF25低于对照组(P均<0.05)，意味着在12个月时轻度BPD患儿气流阻塞情况得到缓解，严重BPD患儿气道阻塞程度并未明显改善。严重BPD患儿小气道发育较差，气流受限难以恢复。

Lai等[25]将161例非BPD早产儿与34例轻中度BPD早产儿和26例重度BPD早产儿进行比较，测量各组在矫正月龄6、12、18、24个月时的Rrs、Crs、用力肺活量(FVC)、VT数值，发现随着时间的增加，轻、中度早产儿各项指标逐渐改善，这与Moschino等[26]的研究结果相同；与无BPD和轻、中度BPD早产儿相比，重度BPD早产儿在每个测量时间点(直到24个月大)的VT和Crs显著降低，Rrs更高。严重BPD患儿在6岁半时的第1秒肺活量(FEV1)和FVC仍明显异常[27]。

一项研究显示，在24名重度BPD患者中，2/3的受试者FEV1和FVC随着时间的推移而恶化[28]。这意味着严重BPD患儿在进入成年期后仍存在明显的气道阻塞，这些患儿无法在24岁时达到预期的最佳肺功能峰值[26]。肺功能在达到顶峰后随着年龄增长而下降，在早产和肺发育中断的情况下，个体可能无法获得足够的肺储备，以适应成年后预期肺功能下降。因此，有严重BPD病史的成年人随着年龄增长可能更容易患慢性阻塞性肺疾病[29]。

由此可见，虽然不同程度BPD早产儿肺功能均在早期较非BPD早产儿差，但轻度及中度BPD早产儿能随时间推移而改善，而重度BPD早产儿则会出现肺功能进一步恶化的危险。因此，早期识别重度BPD患儿对后续肺损伤修复及治疗至关重要。

5 BPD预测

研究表明[30-31]，顺应性对BPD有预测价值。Bhutani等[30]对121名早产儿出生后患BPD的概率进行分析，在出生后4～7 d检测其肺功能，用Crs≤0.5 mL/cmH2O预测BPD发生的敏感度为56.1%，特异度为87.6%。Graff等[32]对60例患有呼吸窘迫综合征的早产儿在生后3 d内肺顺应性进行研究，其中13例为出生后2周内死于呼吸衰竭的死亡组，另外47例为存活组，存活组的平均Crs(mL/cmH2O)为0.83±0.33，死亡组为0.35±0.19，差异有统计学意义(P<0.001)。Crs≤0.45 mL/cmH2O预测了13例婴儿死亡中的11例，Crs>0.45 mL/cmH2O预测了47例存活组中的45例，特异度为81%，敏感度为89%。生命早期的Crs测量有助于预测呼吸窘迫综合征继发呼吸衰竭的预后。以上研究提示，早期检测肺顺应性不仅能够预测BPD，而且能帮助识别易发生呼吸衰竭的早产儿。

其他BPD预测指标包括FRC、TEF50/PTEF等。一项对100名中位胎龄为28周且出生后6 h内进行机械通气婴儿的肺功能研究发现[33]，出生后第2天FRC<19 mL/kg，对BPD患儿的预测敏感度为60%，特异度为81%，阳性预测值为81%，阴性预测值为61%。May等[34]采取氦气稀释法及阻断法测定早产儿生后不同时间点FRC及Crs，发现FRC及Crs均较低者更易发展成中重度BPD。Bentsen等[35]将18例中重度BPD患儿与15例无或轻度BPD患儿对比发现，中重度BPD患儿在生后48 h内的TEF50/PTEF显著高于无或轻度BPD患儿，通过受试者工作特征曲线分析显示，包含TEF50/PTEF、出生体重Z评分和性别的复合模型的曲线下面积为0.893。组合模型的最佳临界点为0.785，评分>0.785可以预测BPD，该值的敏感度和特异度分别为66.7%和100%。

目前对肺功能指标能否预测BPD仍持不同意见。Kirpalani等[36]对58例呼吸窘迫综合征早产儿肺顺应性和肺阻力进行监测，发现第1～4天的肺顺应性和肺阻力均不能预测BPD，但第3天的胎龄和通气指数(呼吸机频率×最大吸气压力)可以预测BPD。在一项对104例平均胎龄为27～30周的呼吸机依赖早产儿的研究中发现，出生体重在(1 010±343)g时会使早产儿发展成为BPD的可能性增大[37]。上述研究结论的不同，提示肺功能指标对BPD的预测价值有待进一步研究。随着肺功能检测技术不断开展，临床应用增多，样本含量逐渐增大，将有利于肺功能指标与BPD预测研究的深入。

6 总结

新型BPD以肺泡数量减少、肺结构简单化、肺微血管发育受限为特点。BPD患儿早期表现出小气道梗阻，呈固定性阻塞，顺应性下降，阻力升高，肺活量相关指标下降明显。随着时间的推移，虽有部分指标得到改善，但重度BPD患者肺功能仍较非BPD患者差，这些患儿进入成年期仍存在明显的气道阻塞，且无法到达其肺功能峰值。做好BPD患儿肺功能长期随访，早期识别重度BPD患者，及时采取相应措施，对减少后期并发症至关重要。