胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗肥胖的研究进展

杨静静，黄 帅，吴 倩，赵丽丽，蒋 影

(阜阳市第二人民医院 a.内分泌科；b.检验科，安徽 阜阳 236000)

肥胖，即成人体重指数(body mass index，BMI)≥ 30 kg/m2，是目前全世界主要的健康问题之一。超重或肥胖发生率的上升与医疗费用的增加相关，将严重影响我国政府的财政支出[1]，类似的情况在其他发达国家和新兴国家也很明显。研究发现，肥胖患者常合并多种并发症，包括2型糖尿病、心血管相关疾病和骨性关节炎等，减轻5%～15%的体重可以减少多种并发症，并且随着体重的进一步降低，并发症可得到更大程度的改善[2]。目前，治疗肥胖的措施主要包括改变饮食习惯、生活方式，强化运动锻炼，药物治疗，外科手术(减重代谢手术)及心理治疗等。近年来，药物治疗备受瞩目，目前主要有5类不同机制的减肥药物 (anti-obesity medications，AOM) ，分别为：①胰脂肪酶抑制剂，代表药物：奥利司他；②拟交感胺神经类药物，代表药物：芬特明/托吡酯缓释片；③阿片类药物受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，代表药物：纳曲酮/安非他酮；④胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)，代表药物：利拉鲁肽，司美格鲁肽；⑤选择性5-羟色胺 2C受体激动剂，代表药物：氯卡色林。其中利拉鲁肽是首个被欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗肥胖的GLP-1RAs，并且被证明在降低糖尿病、非糖尿病患者及肥胖儿童的体重方面都是有效的。此外，司美格鲁肽也可用于促进肥胖患者的健康，提高肥胖患者的生活质量[3]。越来越多的研究证明，GLP-1RAs在肥胖治疗中的优越性。本研究通过对GLP-1RAs治疗肥胖的机制、临床试验、安全性和耐受性、主要不良反应、禁忌证及优势等进行综述，旨在为肥胖的治疗提供理论依据。

1 GLP-1RAs治疗肥胖的机制

功能相关的GLP-1受体主要存在于胰腺、肠道和下丘脑中，在脂肪、心脏、肺中少量存在。GLP-1主要是由人体肠道L细胞分泌的一种肽类激素，能够刺激胰腺β细胞的增殖和分化，增加胰岛素的分泌，从而降低血糖水平。另外，GLP-1还可抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，协同降血糖。此外，有研究发现，GLP-1类似物可降低胰岛细胞的凋亡率[4]。GLP-1在人体内存在时间很短，容易降解，而GLP-1RAs的氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高(利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽同源性≥90%)，其中贝那鲁肽同源性为100%。GLP-1RAs通过氨基酸修饰合成增强对GLP-1受体(或其他受体)的亲和力或选择性，并延长其半衰期，从而影响药代动力学、药效学而发挥临床效应。GLP-1RAs具有天然GLP-1的生物活性，在降低血糖的同时还可保护胰岛β细胞功能，同时，GLP-1RAs可增强胰岛β细胞代谢，促进胰岛β细胞再生[5]。

GLP-1RAs最初用于降低2型糖尿病患者的血糖，后来发现GLP-1RAs还可有效降低肥胖患者的体重。目前已被批准用于治疗肥胖的GLP-1RAs有利拉鲁肽、司美格鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必鲁肽、efpeglenatide和国产的聚乙二醇洛塞那肽。值得注意的是，不同GLP-1RAs存在较大的个体变异，一般来说，GLP-1RAs减轻体重的剂量大于控制血糖的推荐剂量(如：利拉鲁肽3.0 mg vs 1.8 mg，司美格鲁肽2.4 mg vs 1.0 mg)。

1.1作用于中枢系统 能量摄入和消耗的长期失衡会导致肥胖。饥饿和食欲是由中枢神经系统和环境共同决定的，当下丘脑腹内核受到抑制时，食欲增加，进而导致能量摄入增多。在中枢神经系统中，GLP-1受体存在于下丘脑、髓质和顶叶皮层的神经元[6]。有研究表明，与消瘦型2型糖尿病患者相比，肥胖型2型糖尿病患者下丘脑、松果体、顶叶皮层(高热量食物与低热量食物，P<0.05)，眶额皮层(高热量食物与非食物，P<0.05)和视觉皮层(食物对非食物，P<0.05)对视觉食物的反应明显激活[7]。GLP-1RAs可激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域，GLP-1通过刺激厌食神经元和抑制促食欲神经元，导致食欲降低和食物摄入量减少，从而实现减轻体重，对肥胖进行治疗。Coveleskie等[8]研究发现，艾塞那肽不仅增加了左孤束核与左丘脑、下丘脑的功能连接，并且增加了所有受试者中大脑孤束核功能连接与饥饿评分之间的相关性，进而降低食欲。此外，小鼠模型实验表明，利拉鲁肽可以进入与食欲调节相关的特定大脑区域，结合大脑弓状核神经元上的GLP-1受体，从而使患者体重下降[9]。综上，食欲的稳态调节依赖于食欲神经元，对厌食神经元的刺激和对促食欲神经元的抑制可有效降低食欲。

1.2作用于胃肠道 GLP-1是肠促胰岛素肽激素之一，在人体摄入食物后，从小肠迅速分泌进入血液循环中。GLP-1受体位于各种器官中，在大脑、胰腺和胃肠道、心脏、动脉均有表达[10]。在胰腺中的GLP-1受体以葡萄糖依赖的方式产生作用，刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的释放，进而增加饱腹感、减少饥饿感，产生GLP-1的前葡聚糖迷走神经元在调节食欲及应激中起重要作用[11]。越来越多的证据表明，迷走神经在介导GLP-1的厌食效应中发挥重要作用[12]。餐后GLP-1水平与外周胰岛素水平呈现持续的正相关[13]。GLP-1也可能部分通过直接刺激胃肠道中的迷走神经传入神经元来调节食物摄入。

GLP-1主要由肠道L细胞产生，在机体内参与多种生理反应。药理学试验证明，司美格鲁肽可在餐后1小时内延迟胃排空[14]。Bergmann等[15]研究发现，单独静脉输注GLP-1可减少患者能量摄入，但生理剂量的GLP-1联合“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”并没有进一步增强减少能量摄入的作用。

2 GLP-1RAs治疗肥胖的相关临床试验

一项临床试验发现，与安慰剂相比，肥胖患者皮下注射GLP-1RAs后，体重下降更多，差异有统计学意义(P<0.05)，利拉鲁肽1.8 mg组和利拉鲁肽3.0 mg组(皮下注射，每日一次)在治疗5周后，体重分别平均减少了2.1 kg和2.5 kg[16]。有研究发现，利拉鲁肽可使全身、躯干、上半身和下半身脂肪显著减少，而身体缺少脂肪的部位未见减少[17]。最近一项为期20周的Ⅱ期试验研究了皮下注射司美格鲁肽2.4 mg 对肥胖患者胃排空、食欲和能量摄入的影响，治疗20周后，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽2.4 mg皮下注射的患者饥饿感减少、饱腹感增加，平均能量摄入减少了35%，体重下降明显(体重分别下降了9.9%和0.4%)，但是两组胃排空差异无统计学意义[18]。在关于长效GLP-1RAs----efpeglenatide(4 mg每周一次、6 mg每周一次、6 mg每2周一次和8 mg每 2 周一次)的Ⅱ期研究(主要研究终点是治疗20周后体重较基线的变化，使用混合效应模型)发现，与安慰剂相比，efpeglenatide 4 mg每周一次和6 mg 每2周一次均可显著减轻体重，降低血糖[19]。

一项随机、双盲的试验招募了肥胖且单独对生活方式治疗反应不良的青少年251例，在联合生活方式治疗后，分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3 mg 1/日，125例)和安慰剂组(126例)，治疗期56周，随访期26周，结果发现，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组BMI平均下降4.64%，体重平均降低幅度4.50 kg(幅度5.01%)[20]。另一项为期56周的双盲试验纳入了3 731例排除2型糖尿病且BMI>30 kg/m2或BMI>27 kg/m2(合并高脂血症或高血压)的患者，分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0 mg 1/日，2 487例)及安慰剂组(1 244例)，治疗56周时，利拉鲁肽组平均体重减轻(8.4±7.3) kg，安慰剂组平均体重减轻(2.8±6.5) kg(P<0.01)[21]。在最近发表的一项针对超重或肥胖患者的具有里程碑意义的Ⅲ期临床研究，招募了1 961例BMI≥30 kg/m2(或者BMI≥27 kg/m2，同时具有与肥胖相关的其他危险因素)且排除糖尿病的患者，随机分配为司美格鲁肽组(司美格鲁肽2.4 mg皮下注射 1/周)和安慰剂组，均联合生活方式干预，治疗68周后，司美格鲁肽组体重平均下降14.9%，而安慰剂组平均体重下降2.4%(P<0.01)[22]。

3 GLP-1RAs治疗肥胖的安全性和耐受性

GLP-1RAs治疗肥胖时，虽然使用剂量大于治疗2型糖尿病的使用剂量，但是，GLP-1以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素分泌，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高血糖素的分泌。这种效应意味着接受 GLP-1RAs治疗的2型糖尿病患者发生低血糖的风险较低，因此，在没有糖尿病的肥胖个体中，GLP-1RAs治疗发生低血糖的可能性也很低。Garvey等[23]研究表明，在基础胰岛素治疗的超重或肥胖的2型糖尿病患者中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组(利拉鲁肽 3.0 mg 1/日)在试验期间没有观察到新的安全性或耐受性问题，且观察到的低血糖事件更少。在对2型糖尿病患者进行 GLP-1RAs 治疗的研究中，最常报告的不良事件往往是恶心、呕吐和腹泻。在一项为期56周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验中，利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0 mg 1/日，142例)和安慰剂组(140例)均以强化行为疗法作为辅助治疗手段，结果发现，利拉格鲁肽组一般耐受性良好，最常见的不良事件是胃肠道事件，恶心发生率(47.9%)高于安慰剂组(17.9%)，3例急性胆囊疾病事件(1例胆石症，2例胆囊炎)发生在利拉鲁肽组，2例胆囊疾病(1例胆结石，1例胆功能低下)发生在安慰剂组[24]。胃肠道不良反应极少进展为严重事件，而且往往会随着时间的推移而减弱，因此大多数肥胖患者的GLP-1RAs治疗可顺利进行。然而，GLP-1RAs作为一种肽类，具有免疫原性，应用GLP-1RAs后在体内可检测到GLP-1RAs抗体，但并不影响GLP-1RAs降低血糖及治疗肥胖的效果。

4 GLP-1RAs治疗肥胖的主要不良反应

GLP-1RAs主要不良反应是胃肠道反应，主要为轻中度，并且是暂时性的，主要发生于剂量递增期间。有试验表明，GLP-1RAs介导的体重减轻可能是由于胃肠道反应，利拉鲁肽3.0 mg皮下注射治疗时出现短暂恶心呕吐与体重减轻存在相关性[25]。胃肠道不良反应在司美格鲁肽剂量递增期间最常见，胃肠道事件主要为恶心，是使用司美格鲁肽或利拉鲁肽治疗时最常见的不良事件[26]。与利拉鲁肽相比，艾塞那肽胃肠道反应较少，女性患者发生胃肠道不良事件的占比大于男性，且不良事件主要为轻微的，发生较早期，且不影响血糖控制，但可能与更大幅度的体重减轻相关[27]。

5 GLP-1RAs治疗肥胖的禁忌证及优势

AOM的不同作用机制可影响治疗决策的制定。当肥胖患者出现早期饥饿或缺乏饱腹感等症状时，与通过“抑制食欲或抑制脂肪吸收起作用”的治疗方法相比，GLP-1RAs可能更加合适。而其他AOM也有常见的严重不良反应或禁忌证，例如：纳曲酮-安非他酮对有自杀想法和行为以及神经精神反应有黑框警告，且不适用于血压未得到控制的高血压患者；而有心血管疾病史的患者应禁用芬特明。利拉鲁肽在减轻体重的同时，还可以改善心血管疾病危险因素[28-29]，因此，具有心血管危险因素的肥胖患者使用GLP-1RAs更加合适。此外，服用某些抗抑郁药的患者禁用芬特明-托吡酯，利拉鲁肽可以作为替代选择，但在有自杀企图或主动自杀意念的患者中应避免使用利拉鲁肽；肥胖患者合并慢性吸收不良综合征或胆汁淤积时禁用奥利司他。GLP-1RAs已被证明可以减少对高脂食物的偏爱[30]，利拉鲁肽可以降低糖尿病肥胖患者再发心血管疾病风险，在改善血脂、降低血糖方面优于西格列汀[31]。此外，GLP-1RAs禁用于甲状腺髓样癌患者和2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。

6 小结

GLP-1RAs治疗肥胖的机制可通过多种途径实现，包括影响中枢神经系统(降低食欲、能量摄入和饥饿感降低、饱腹感增加和食物偏好改变)及消化系统。GLP-1RAs治疗肥胖过程中会增加胃肠道不良事件的风险，其中恶心、呕吐和腹泻等较为常见，但这些影响往往是轻中度，并且是短暂的，在持续治疗过程中通常随着时间的推移而减少。总体而言，GLP-1RAs提供了一种高效且耐受性良好的治疗选择，可帮助肥胖患者减轻体重，还可以改善相关的并发症，比如可降低心血管事件发生率及病死率。