原发性三叉神经痛的药物治疗进展

卢艳华，刘青松，吕 越

三叉神经痛是在三叉神经分布区域内以电击样短暂突发性剧烈疼痛为主要特征的神经系统疾病，疼痛呈周期性反复发作，老年人群患病率较高[1]。三叉神经痛临床分为原发性和继发性两类，后者因其他病变压迫或侵犯三叉神经所致，有明确病因。原发性三叉神经痛(primary trigeminal neuralgia, PTN)又称特发性三叉神经痛，无神经系统阳性体征及与发病有关的器质性病变，病因及发病机制尚未完全明确。中枢病变学说认为PTN是一种感觉性癫痫发作，发病部位在三叉神经脊束核或脑干内；周围病变学说认为PTN病变在三叉神经感觉根、半月神经节或周围支，由于邻近血管压迫致神经脱髓鞘改变而致病。对于三叉神经痛虽然可选择的治疗方法很多，但至今尚无特效的治疗方法，目前临床常采用药物治疗[2-3]。本文对PTN药物治疗的最新进展做如下综述，以期为该病的临床治疗提供参考。

1 抗癫痫药物

1.1卡马西平 卡马西平用于治疗PTN的临床效果被许多对照试验所证实，是目前公认的治疗PTN的经典一线药物[4-5]。卡马西平作用于电压依赖性Na+通道，可降低神经细胞膜的Na+通透性，通过抑制三叉神经脊束核及丘脑中央内侧核突触传导而发挥止痛作用。患者多于服药24 h内三叉神经发作性疼痛好转或消失，初始治疗有效率可达90%以上，需长期用药方可维持疗效，但长期用药后疗效降低，需增大剂量[6]。通常服用卡马西平后6 h达血浆最高浓度，半衰期为13～17 h，经肝脏代谢后排出体外。症状较轻或早期患者，初始给予100 mg、每日1次，后根据止痛效果酌情增加用药剂量及次数，2周内可增至每日800 mg，但每日应用最大剂量为1600 mg。卡马西平常见不良反应有眩晕、嗜睡、皮疹、恶心、白细胞减少等。为减少不良反应，应在止痛前提下控制用药剂量及次数(间断用药)，同时找到患者的最小有效剂量维持应用。

1.2奥卡西平 奥卡西平为第二代抗癫痫药物，结构类似于卡马西平，但具有不同的药效学和药代动力学特征，其除具有阻断Na+通道降低神经细胞膜及突触活性作用外，还能抑制阈值较高的P型和N型钙离子通道，减少神经递质谷氨酸的传递，避免神经异常放电。奥卡西平起始剂量为每日200 mg，每日最高剂量为1200 mg，且应注意用最小有效剂量维持，以减少不良反应的发生。一项研究对比奥卡西平与卡马西平的疗效发现，两种药物的有效率等同，88%的PTN患者疼痛发作次数减少>50%[7-8]。但与卡马西平相比，奥卡西平不良反应较少，且老年患者的耐受性更好，目前多数学者推荐奥卡西平作为PTN的一线治疗药物或作为不能耐受卡马西平患者的替代治疗方案[9]。

1.3醋酸艾司利卡西平 醋酸艾司利卡西平是2013年在美国上市的第三代抗癫痫药物，化学结构与卡马西平相似，是卡马西平的衍生物，但减少了卡马西平的非活性成分，从而提高了药效。醋酸艾司利卡西平生物利用度高，半衰期为20～24 h，每日仅需服用1次，且不受患者年龄、饮食和肝功能的影响，患者依从性好[10]。TANAKA等[11]多中心研究表明，应用醋酸艾司利卡西平治疗PTN 21.1个月后，患者治疗有效率达88.9%，每周疼痛平均发作次数由70次降至0.37次，疼痛指数由9.5降至2.5，44.4%的患者疼痛症状完全消失，88.9%的患者可完全耐受治疗。还有研究指出，醋酸艾司利卡西平的治疗有效性、安全性和耐受性较卡马西平均有很大的提高[12]。

1.4苯妥英钠 苯妥英钠作为治疗PTN的二线抗癫痫药物被广泛应用[13]。其能够抑制脑干三叉神经脊髓束的突触传导，并增高周围神经传导电刺激的兴奋阈值，从而缓解三叉神经疼痛。苯妥英钠血药浓度为15～25 μg/ml时为最佳起效浓度，建议每日口服剂量为300～400 mg，但维持3周仍无效时应停药，以防剂量过大产生恶心、眩晕和肝损伤等不良反应。KEPPEL HESSELINK和SCHATMAN[14]认为，苯妥英钠用于治疗PTN的效果不如卡马西平，初期有效率约60%，长期使用疗效降低(可降至25%左右)，且停药后易复发。苯妥英钠主要经胆道和泌尿系统排出体外，不良反应与卡马西平相似，长期应用还可引起牙龈增生，目前已逐渐被其他新型药物取代。

1.5拉莫三嗪 拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，可降低电压差阻滞Na+通道，稳定细胞膜，抑制神经递质释放，拮抗三叉神经反复异常放电。有研究显示，拉莫三嗪治疗PTN，以起始剂量25 mg/d、间隔3～7 d后剂量增加25 mg/d、维持剂量为300～400 mg/d连续应用2个月后，治疗有效率为81.6%，完全缓解率达39.5%，不良反应发生率为10.5%，认为拉莫三嗪治疗PTN能快速缓解患者疼痛症状，近期疗效理想，不良反应较少，但长期疗效尚待进一步观察[15]。张红梅等[16]评价了拉莫三嗪与奥卡西平用于PTN患者的治疗效果，结果显示拉莫三嗪可抑制疼痛因子生成，治疗总有效率为89.83%，明显优于奥卡西平。拉莫三嗪常用剂量为200～600 mg/d，但起始须应用小剂量，后可逐渐加量，并不适用于PTN的急性期治疗。当用卡马西平不良反应严重或症状控制不佳时，可联合应用拉莫三嗪作为难治性三叉神经痛的二线治疗方案。

1.6加巴喷丁 加巴喷丁能够对脊髓背角的突触后电压门控钙离子通道起作用，可阻断神经性疼痛的产生，被多数指南推荐为神经病理性疼痛的一线治疗药物。本药常用剂量为600～1200 mg/d，每日最大剂量为2400 mg，治疗PTN效果与卡马西平相当，不良反应较少，是一种相对安全的药物[17]。曲丕盛等[18]研究表明，加巴喷丁治疗手术后复发的PTN患者也有良好的效果。目前，多数学者推荐加巴喷丁作为PTN药物治疗的一种选择，通常用于二线治疗或补充用药[19]。

1.7丙戊酸钠 丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药物，口服吸收快而安全性高，在血液中大部分药物与血浆蛋白结合，能增加大脑内γ-氨基丁酸含量，对各型癫痫均有疗效。丙戊酸钠主要通过延长电压门控Na+通道的去极化过程降低PTN的发作频率，对氯硝西泮、苯妥英钠、卡马西平无效或产生耐药性的PTN患者使用该药后可获明显效果[20]。该药最常见不良反应为胃肠道反应，极少出现淋巴细胞增多、血小板减少、脱发、嗜睡、乏力、共济失调等。丙戊酸钠一般初始剂量为200～400 mg、每日2～3次，后根据治疗情况可逐渐增加剂量至1000～3000 mg/d。

1.8普瑞巴林 普瑞巴林是一种类似于γ-氨基丁酸的钙离子通道调节剂，通过结合电压门控钙离子通道的A2D亚基减少兴奋性神经递质的过度释放，起到镇痛、抗惊厥和抗焦虑的作用，临床上主要用于局限性癫痫发作的治疗，对各种原因引起的外周神经痛均有效。RUSTAGI等[21]对53例PTN患者应用普瑞巴林治疗，发现74%的患者疼痛指数减轻≥50%。普瑞巴林药代动力学呈线性关系，无须逐渐加量，止痛起效时间短，可作为其他药物治疗PTN无效时的一种选择[22]。普瑞巴林应用可引起各种中枢神经不良反应，但一般为轻中度，最常见为眩晕和嗜睡，此外还可能出现口干、周围性水肿、视力模糊、体质量增加等。

2 非抗癫痫类药物

2.1骨骼肌松弛药

2.1.1巴氯芬：巴氯芬是γ-氨基丁酸受体激动剂，属骨骼肌松弛剂，是常用的抗肌痉挛药物。巴氯芬可通过减少谷氨酸和天冬氨酸的释放，抑制单突触和多突触反射，以达到降低兴奋性突触电位和脊髓背根神经节电位，起到解痉止痛的作用。FROMM等[23]在一项双盲长期随访临床研究中证实，巴氯芬治疗PTN的短期有效率约为71%，完全缓解率达45%，长期使用后有效率约下降至20%。由于巴氯芬可明显改善对卡马西平无效或难以控制的三叉神经痛患者疼痛症状，故目前常作为PTN的二线用药或一线辅助药物[24]。巴氯芬口服吸收良好，半衰期为3～4 h，治疗剂量为50～60 mg/d，每日最大剂量可达80 mg，基本上经肾脏排出体外，不良反应较少，患者一般耐受良好，长期使用后突然停药可引起幻觉、焦虑和心动过速，故需停药时应遵循医嘱缓慢逐渐停药。

2.1.2替扎尼定：替扎尼定为中枢性骨骼肌松弛药物，可抑制脊髓以上水平神经系统去甲肾上腺素释放。该药通过抑制脊髓三叉神经脊束核神经元兴奋性传导，从而起治疗PTN作用。MONTANO等[25]试验结果显示，替扎尼定治疗能够减少顽固性PTN患者的疼痛发作次数，但继续用药1～3个月后疼痛发作次数又增加至治疗前水平，可能表明该药对低阈机械刺激引起的神经细胞反应无效。有研究显示，替扎尼定耐受性好，虽在起效时间、减少疼痛发作频率及程度方面效果弱于卡马西平，但较卡马西平不良反应轻微，仍不失为一种安全有效的治疗PTN药物[26]。替扎尼定的不良反应主要表现为嗜睡、眩晕、口干、乏力等。

2.2抗抑郁药物 神经痛治疗中常使用抗抑郁药物，通过调节肾上腺素和5-羟色胺神经递质功能，直接或间接影响阿片受体产生，抑制组胺胆碱能和Ⅳ-甲基-D-天冬氨酸受体及离子通道活性，从而起止痛作用。HE等[27]经动物实验证实，阿米替林、丙咪嗪、去甲替林等治疗急性疼痛有效，但药效弱于吗啡，较阿司匹林效果强70倍。尽管抗抑郁药物在很多神经痛治疗中常作为首选药物，但治疗PTN的临床报道很少，可能与抗抑郁药物对发作性疼痛疗效不佳有关。若用抗抑郁药物治疗PTN常与卡马西平联合使用，不良反应主要为便秘、口干、视力模糊、心动过速及排尿困难等，最严重时可影响心脏传导，故应用时要从小剂量开始，如果患者耐受则逐渐增加剂量。

2.3抗精神病药物 匹莫齐特是丁酰苯类多巴胺受体拮抗剂，主要用于精神分裂症的治疗。有少量临床研究表明，匹莫齐特对顽固性PTN患者有效，疗效优于卡马西平，但不良反应较重，可出现震颤及记忆缺陷，临床应用较少[28]。

2.4麻醉药物及抗心律失常药物 麻醉药物及抗心律失常药物可通过阻滞Na+通道来减少自发或诱发的异常放电，降低疼痛区神经兴奋性，从而达到止痛效果。这类药物中常用的有利多卡因、布比卡因、美西律等。利多卡因是Na+通道阻断剂，与受体结合引起通道蛋白的结构变化，增加失活闸门关闭的概率。目前临床上利多卡因主要用于PTN的诊断性治疗。多项研究表明，静脉滴注或局部注射利多卡因可完全或部分减轻PTN症状[29-31]。抗心律失常药物美西律的结构与利多卡因相似，为利多卡因的口服剂型，可抑制Na+通道的兴奋性，另外在动物体内美西律可抑制中枢释放P物质。目前，美西律广泛用于糖尿病性神经痛、周围神经损伤后疼痛等神经病理性疼痛的治疗，但服用美西律也有明显的不良反应从而使其临床应用受到一定限制[32]。

2.5其他

2.5.1辣椒素：辣椒素是从辣椒中提取的具有止痛作用的芳香草醛。其能够选择性地作用于产生伤害刺激的感觉神经细胞，影响中枢对疼痛的敏感性，从而起到止痛作用。首次应用辣椒素可以兴奋感觉神经元，再次应用后感觉神经元对各种刺激敏感性降低，达到止痛目的。研究表明，将8%辣椒素霜局部涂抹于受累的三叉神经分布区，7 d后患者烧灼感及疼痛程度显著缓解，治疗3个月后疼痛症状几乎完全消失，与卡马西平联用可获得更佳疗效[24,33]。辣椒素不良反应较少且轻微，主要为治疗区短暂烧灼及蜇刺感，均可自行消失，但该区对疼痛刺激敏感性也降低。辣椒素对皮肤感觉的影响取决于用药疗程，是否能恢复治疗区敏感度目前尚不清楚。

2.5.2葛根素：葛根素是从葛根叶中分离出的异黄酮化合物，因能够降低心肌细胞兴奋性而被用于心血管疾病的治疗。多项研究显示，葛根素可一定程度抑制大鼠脊髓背根神经节神经细胞钠电流激活过程，阻止神经细胞损伤，从而起到止痛作用[34-35]。但目前关于葛根素止痛作用的相关研究仅限于动物体外实验，临床应用可能性、应用最佳剂量及时间均需进一步的临床研究。

2.5.3姜黄素：姜黄素是中药姜黄根茎的提取物，化学结构中含有酚基，可直接清除氧自由基，具有抗炎、镇痛和抗氧化作用，可减轻糖尿病神经痛、炎症性疼痛和阿片类药物诱发的痛觉过敏。张丽等[36]采用眶下神经鞘注射蛇毒的方法制备三叉神经痛大鼠模型，于造模后15 d实验组给予姜黄素45 mg/kg、每日2次灌胃，连续28 d，对照组给予等量花生油灌胃，实验结果表明，姜黄素可减轻大鼠三叉神经疼痛程度，其机制与减轻眶下神经和延髓的脱髓鞘改变有关。

2.5.4A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是革兰阳性肉毒梭状芽孢杆菌的外毒素，能阻滞无髓鞘C型纤维终板TRPV1受体，减少初级感觉神经突触前末梢P物质、肽、谷氨酸等神经递质的释放，以达到镇痛目的。现已广泛应用于美容领域及肌张力障碍性、疼痛性疾病的治疗。一项系统的回顾性研究表明，187例PTN接受A型肉毒毒素25～75 U皮内或黏膜下注射，PTN疼痛发作频率及程度减轻，且效果可持续3个月[37]。A型肉毒毒素不良反应为暂时性面肌无力、水肿及注射部位血肿，可作为口服药物控制效果欠佳PTN患者的一种治疗新途径。

3 小结与展望

PTN药物治疗的优点在于给药方便、起效快、止痛效果显著，患者耐受性较好。治疗药物以抗癫痫药物为主，非抗癫痫药物常作为卡马西平治疗无效时的第二选择或与卡马西平联用。PTN药物治疗的最大缺陷是依赖性，停药后疼痛常复发，且长期应用会产生较多不良反应，故需停药时应遵循缓慢逐渐停药原则。PTN涉及多种与疼痛相关的神经肽类物质、炎性介质及受体等变化[38-39]。由于电压门控Na+通道1.7对痛觉信号传导的核心作用备受关注，研发高选择性电压门控Na+通道1.7阻断剂是目前靶向Na+通道镇痛药物的研究热点[40]。新治疗方法研发有赖于对PTN病因和发病机制的进一步研究，近年DESOUZA等[41]采用磁共振弥散成像对PTN患者大脑进行扫描，发现患者中枢神经系统出现白质微结构异常。这些研究为PTN发病机制的研究提供了新的方向，为寻找新的分子、细胞靶点，以及研发新型治疗药物提供了有效途径，可以更好地改善患者预后。