先天性高胰岛素血症误诊为癫痫的临床分析

宋婷婷，姜永生，张小鸽，黄绍平，李 丹

新生儿先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism, CHI)是一种罕见疾病，是由于胰岛β细胞功能异常导致胰岛素异常分泌引起的顽固性低血糖(高胰岛素血症)，具有一定的遗传异质性，其发病率为1/50 000～1/30 000[1]。CHI是新生儿、婴幼儿及儿童早期反复严重低血糖发作的最常见原因。CHI患儿由于持续、反复发作的严重低血糖造成不可逆的中枢神经系统损伤，并发生永久性神经损伤后遗症，如癫痫、智力和运动发育迟滞等[2]。2017—2020年西安交通大学第二附属医院和西北妇女儿童医院共诊治8例CHI，均以惊厥发作为首发症状，初步诊断癫痫。本文通过对误诊为癫痫CHI患儿的主要临床特点、后遗症、实验室检查结果、影像学特点及基因检测结果进行总结分析，结合国内外文献描述，探讨早期识别CHI的方法，以期对CHI早期诊断与合理治疗提供理论依据。

1 临床资料

1.1一般资料 本组8例中男3例，女5例；其中早产儿2例，其余6例均为足月顺产，出生史无特殊，发病年龄为出生后2 h～3岁。本组有5例在新生儿期出现惊厥发作，其余3例新生儿期有一过性食欲缺乏、反应差、呆滞等症状，至婴幼儿期出现惊厥发作。

1.2CHI诊断标准 ①血糖<2.8 mmol/L，血浆胰岛素>1 mU/L；②皮下或肌内注射0.5～1.0 mg胰高血糖素15～45 min后血糖的升高幅度>1.67 mmol/L；③为维持正常血糖水平，静脉葡萄糖输注速率在小于6个月龄患儿>7 mg/(kg·min)，6个月龄及以上患儿为3～7 mg/(kg·min)。符合以上3项诊断指标中2项或符合1项且遗传学分析提示存在CHI致病基因者可诊断为CHI，若只符合1项标准，则疑似诊断CHI[3]。其他临床支持CHI诊断的依据还包括当低血糖发生时存在低脂肪酸血症(血浆游离脂肪酸<1.5 mmol/L)、C肽水平仍可测及、低酮血症(血浆β-羟丁酸<2 mmol/L，尿酮体阴性)、饥饿试验可诱发低血糖、血胰岛素与血糖比值>0.3等[4-5]。

1.3临床表现 8例CHI均以惊厥发作为首发症状，其中1例出现视力受损，4例智力发育受损。入院后行血尿便常规、肝肾功能、电解质、头颅MRI、脑电图、血糖、胰岛素、血氨、乳酸、β-羟丁酸、基因测序等检查，发现1例基因异常，8例均出现脑电图、血糖、胰岛素水平异常。

1.4误诊情况 患儿均以惊厥发作收入院，初步诊断为癫痫。2例因出现视神经萎缩或斜视到眼科医院就诊，未查明病因，后出现惊厥发作转入儿童神经内科治疗。4例出现智力或语言发育迟缓到专科医院就诊，诊断为癫痫或脑性瘫痪。2例出现惊厥发作到医院就诊，诊断为癫痫。平均误诊时间3个月。进行抗癫痫治疗后惊厥症状均有所缓解，但仍反复发作，未有效控制。后经血糖、胰岛素、血氨、乳酸、β-羟丁酸等检查确诊为CHI。所有患者经合理药物治疗后，症状均好转。

2 结果

2.1实验室检查 8例首发症状以惊厥发作为主，首发惊厥时均无即刻血糖检测。在诊断CHI过程中查患儿血糖水平为0.6～1.6 mmol/L，平均1.06 mmol/L，同时均伴有血胰岛素升高5.21～26.17 mU/L，平均12.27 mU/L；静脉葡萄糖输注速率平均水平为10.08 mg/(kg·min)；血胰岛素与血糖比值为5.97～20.16，平均11.48；1例血氨略高于正常值，为71 μmol/L，其余均正常；4例β-羟丁酸水平正常，4例低于正常值；6例乳酸水平正常，2例低于正常值。

2.2基因检测、头颅影像学及脑电图检查 本组均进行基因检测，发现1例基因位点GLUD1发生杂合突变(c.965C>T，p.322R>H)，使蛋白第322位氨基酸由精氨酸变为组氨酸，导致常染色体显性遗传的家族性高胰岛素低血糖6型/胰岛细胞增生症[6-7]，其余患儿基因检测结果未发现突变。头颅影像学检查主要表现为病变累及大脑顶叶和枕叶，占62.5%(5/8)；脑电图结果显示，患儿大脑顶叶和枕叶更容易出现异常信号。

2.3并发症及治疗转归 8例CHI中6例出现并发症，其中并发智力发育落后4例，并发双眼视神经萎缩1例，并发双眼斜视1例；有4例发展为继发性癫痫。4例继发性癫痫患儿在高能量饮食基础上口服抗癫痫药物治疗病情好转，4例无继发性癫痫患儿中1例急性期使用胰高血糖素治疗后转为高能量饮食,随访未再出现低血糖现象，余3例长期口服二氮嗪维持治疗，病情均有所好转。

3 讨论

CHI首发年龄较小，大部分起病时间在出生6个月以内，比例为72.7%[8]。本研究8例CHI中5例起病时间小于出生6个月。首发症状以惊厥发作为主，其他表现有反应差、食欲缺乏，长期可并发智力和语言发育落后、视力发育受损等。徐茜面等[8]和李杨世玉等[9]研究发现，在CHI临床表现中惊厥发作所占比例分别为83.9%和68.0%。由此可见，惊厥发作是CHI的主要临床表现，其发作原因主要是CHI患儿体内胰岛β细胞分泌较多胰岛素，同时婴幼儿体内糖元储存量少，因此易发生低血糖且不易改善，而大脑对低血糖非常敏感。目前已知人类大脑发育从后头部开始，新生儿枕叶皮层细胞能量代谢较为活跃，对能量需求较多，出现严重低血糖或持续较长时间容易导致脑部枕叶结构损伤[10]，从而导致惊厥发作[11]。由于该病发病率较低，且没有特异性临床表现，故临床中容易诊断为癫痫，而忽略低血糖原因。对CHI患儿进行血糖和血胰岛素检查发现，血糖和血胰岛素水平均偏离正常值范围，且血胰岛素与血糖比值高于参考值，经药物治疗，提高血糖水平后，惊厥得以控制。

目前，CHI发病机制尚未完全明确，一般认为是由于基因变异引起的离子通道异常性疾病。目前，共发现有14种基因与CHI发病有关，包括ABC88、KCNJ11、GCK、SLC16A1、HADH、GLUD1、UCP2、HNF1A、HNF4A、HK1、PGM1、PPM2、FOXA2和CACNA1D[12]。本文1例表现为GLUD1基因发生杂合突变(c.965C>T，p.322R>H)。相关研究发现，GLUD1基因编码谷氨酸脱氢酶，谷氨酸脱氢酶是一种线粒体酶，在其抑制剂GTP和活化剂ADP介导的变构调控下，催化谷氨酸氧化脱氨基反应生成α-酮戊二酸。GLUD1基因突变能够导致CHI，CHI患儿表现为低血糖和血氨水平升高，可伴有癫痫发作和智力低下[13]。本研究显示，GLUD1基因突变患儿出现智力发育落后情况，与该基因突变导致后果相一致。同时也有研究提示，GLUD1基因还与精神分裂症、自闭症、抑郁症和躁郁症的易感性有关[14]。

本研究显示，CHI患儿头颅影像学主要变现为顶叶和枕叶出现异常信号，占头颅影像学检查病变部位的62.5%，以双侧对称性多发为主。本研究显示，62.5%的CHI患儿出现不同程度神经系统症状，包括视力受损、智力发育落后等。CHI最常见的损伤发生在大脑顶叶和枕叶，异常改变主要分布在与脑室周围白质病变相关的大脑皮层后部。CHI患儿MRI表现呈弥漫性脑损伤改变，受累部位主要为顶叶和枕叶，比例约为88.0%[15]。在另一项和癫痫患者MRI对比研究中发现，CHI患儿顶叶和枕叶白质损伤比例约为80%，顶叶和枕叶灰质损伤约占40%，且以双侧对称性多发为主[16]。CHI患儿大脑枕叶损伤易导致眼部活动和运动发育落后，一项针对枕叶脑损伤的研究发现，76.47%出现运动发育落后，94.11%出现眼部异常变化，主要包括斜视、眼球震颤、双侧眼球注视不能、眼球窜动、阵发性闭眼等[17]。对CHI患儿脑电图分析发现，以双侧顶叶、枕叶、颞叶异常放电为主，出现慢波、棘慢波等。这些部位异常放电可能与易激发丘脑-网状系统环路有关，导致失律脑电图出现，并出现痉挛、抽搐症状。这些因低血糖引起的癫痫症状，在经过改善血糖水平和对症处理后，均能够好转。

总结临床中以惊厥发作为首发症状的CHI患儿被误诊的原因如下，首先是临床表现多样，由于CHI患儿病情严重程度不一，症状不典型，临床表现多样，新生儿可表现为非特异性喂养困难、多汗、肤色苍白、肌张力低下、呼吸暂停等，严重低血糖者可出现惊厥发作、意识丧失[18-20]；其次是对该病不熟悉鉴别诊断能力欠缺，未及时检测疾病发作时即刻的血糖水平而忽略患儿惊厥发作可能是由于严重低血糖所致；再次是询问病史欠仔细，忽略新生儿期或婴幼儿早期惊厥发作前曾有过严重低血糖病史的存在，也是将首发症状为惊厥发作的CHI误诊为癫痫的重要原因之一。因此，临床医师在临床工作中对于惊厥发作患儿应及时检测血糖水平，同时询问既往有无低血糖病史，避免忽略惊厥发作可能是低血糖因素所致。

综上所述，CHI可以惊厥发作为唯一或主要临床表现，如不能早期识别给予及时诊治可能导致严重的神经系统损伤。因此,对于新生儿、婴幼儿出现惊厥发作症状时，除了考虑进行常见疾病的检查外，还应该重视血糖监测，并找出致病原因，及时治疗，避免因误诊导致病情进一步加重，造成不可逆脑损伤。