特立帕肽治疗不同基线血清25-羟基维生素D水平绝经后重度骨质疏松患者的效果

郝文卿,王春芝,李华建,吕雪,韩玉鑫,吕若琳,杨乃龙

1.青岛大学附属医院内分泌科,青岛 266000;2.海阳市人民医院,a 老年医学科,b 神经外科

骨质疏松症的特点为低骨量、骨微结构破坏以及骨骼脆性增加,预防或治疗骨质疏松症的首要步骤是保证充足的营养,尤其要维持足够的钙和维生素D摄入。特立帕肽是重组人甲状旁腺激素(1-34)[rhPTH(1-34)],是目前我国上市的唯一一种可以促进新骨组织形成的药物,它可以优先刺激成骨细胞的合成代谢,对骨质疏松性骨骼的结构缺陷提供一定程度的修复[1],多用于严重绝经后骨质疏松症和激素性骨质疏松症(有较高骨折风险)的患者。本研究旨在通过观察接受特立帕肽药物治疗满1年的绝经后骨质疏松的女性患者,评估基线血清维生素D水平对特立帕肽治疗骨质疏松患者骨密度及骨转化生物标志物的影响,探索基线维生素D水平是否影响特立帕肽治疗的时机。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2020年5月于青岛大学附属医院就诊的使用特立帕肽治疗的103例绝经后重度骨质疏松症患者,年龄范围53～86岁,年龄(70.3±6.7)岁。纳入标准:(1)符合以下严重骨质疏松症诊断标准之一:①年龄≥45岁伴1次脆性骨折病史;②2次及以上的脆性骨折史;③腰椎、髋部、腕部或股骨颈任意一处骨密度T值<-2.5SD,且伴有骨折高发风险因素(低体重、激素使用>3个月或脆性骨折家族史等)。(2)有用药前1个月内的基线骨密度及骨转化标志物的检测及用药后6、12个月的骨密度及3、6、12月的骨转化生物标志物的复查结果。(3)遵医嘱每天用药,在用药期间每天口服碳酸钙D3片(惠氏制药有限公司生产,每片含元素钙600 mg,维生素D3125 IU,)1片/d,维生素D滴剂(青岛双鲸药业有限公司生产,400 U/粒,)1 200 U/d。排除标准:(1)男性骨质疏松症患者;(2)恶性骨肿瘤、肿瘤骨转移患者;(3)存在影响骨代谢的疾病,如肾上腺、甲状腺或甲状旁腺等疾病。本研究方案经青岛大学附属医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 仪器及试剂 仪器:美国GE Medical Systems双能X线骨密度仪(型号:DPX-L),变异系数为0.9%。试剂:罗氏化学发光法骨代谢试剂盒,变异系数为1.2%。变异系数由医院检验科提供。

1.3 研究方法 在治疗前1个月,所有纳入的研究对象均接受骨密度、骨代谢及血生化指标的检测;患者每日皮下注射特立帕肽(法国Lilly France生产)20 μg,预期疗程为12个月,注射部位为下腹部皮下或大腿外侧皮下;患者口服碳酸钙D3片(钙尔奇D)1片/d,维生素D滴剂1 200 U/d或骨化三醇胶丸(上海罗氏制药有限公司生产)1粒/d;分别在用药后3、6、12个月时复查骨转化生物标志物,在用药后6、12个月时复查骨密度。治疗期间饮食、运动不受影响,禁止同时使用影响骨代谢的药物。

2 结果

2.1 基线数据 103例患者中60例患者纳入10 μg/L<25-羟基维生素D[25(OH)D]<30 μg/L组[25(OH)D为(18.38±5.12) μg/L],43例患者纳入30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L[25(OH)D为(39.06±5.19) μg/L]。2组患者年龄、身高、体重、体重指数、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽(CTX)、骨密度等基线特征差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 基线维生素D水平对骨密度变化影响 与基线比,2组患者腰椎骨密度在用药6、12个月时均有显著升高(P<0.05),治疗6个月后的股骨颈和全髋骨密度差异无统计学意义(P>0.05),但治疗12个月后可见骨密度有明显升高(P<0.05),30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L组和10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L组患者用药6个月后腰椎骨密度较前分别上升5.64%、5.50%,用药12个月后2组腰椎、股骨颈、全髋骨密度较治疗前分别上升11.14%、3.65%、3.52%;10.09%、3.48%、3.36%。30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L组的腰椎、股骨颈、髋部骨密度比10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L组有轻度升高的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 基线维生素D水平对骨代谢标志物的影响 2组患者PINP、CTX水平在3、6、12个月份较基线值均有显著升高,2组PINP变化值在3、6个月差异无统计学意义。在治疗12个月时,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L组的PINP上升水平较10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L组显著升高,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L组各月份CTX上升水平显著低于10 μg/L<25(OH)D<30 μg/L组。见图1。

图1 2组绝经后重度骨质疏松症患者治疗前后PINP、CTX变化表1 2组绝经后重度骨质疏松症患者治疗前、后骨密度变化

2.4 视觉模拟评分法(VAS)评分变化 与基线比,2组患者在用药3、6、12个月后VAS评分均有显著降低(P<0.05),10 μg/L≤25(OH)D<30 μg/L组3、6、12月份的VAS评分分别较基线降低26.4%,38.4%,44.2%,30 μg/L≤25(OH)D<150 μg/L组分别降低23.8%、39.3%、46.8%,2组间VAS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组绝经后重度骨质疏松症患者治疗前后VAS评分变化分)

注：PINP为Ⅰ型前胶原氨基端前肽;CTX为Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽。

3 讨论

对于使用抗骨质疏松药物治疗的患者,在开始抗骨质疏松治疗之前,是否需将25(OH)D补充至充足水平,目前尚无统一定论。在增加维生素D摄入量后,血清25(OH)D水平大约需要3个月才能达到一个稳定的水平[2],而这个过程可能会大大推迟抗骨质疏松药物治疗开始的时间。一项前瞻性队列研究中显示，接受阿仑膦酸钠治疗的患者腰椎骨密度的变化与基线血清25(OH)D浓度呈显著正相关[3]。研究表明在应用抗骨吸收药物时,将基线25(OH)D水平补至充足剂量可能会得到更好的抗骨质疏松效果[4]。目前关于使用特立帕肽等促骨形成药物是否需将基线25(OH)D补充至充足水平的研究少有报告。本研究发现,基线25(OH)D充足组的患者PINP水平可以保持长期增加,CTX水平较基线25(OH)D不足组明显降低,但2组患者腰椎和股骨颈及全髋部骨密度的增加水平没有显著差异。因此,无论25(OH)D 的基线状态如何,特立帕肽治疗1年都可以增加骨密度的水平。

维生素D对人体钙和磷的新陈代谢和骨骼矿化发挥着重要的调控作用。活性维生素D可作用于肠道,调控肠道对血清钙、磷的吸收,在维生素D不足或缺乏的情况下,肠道对钙的吸收减少,可导致血清钙水平降低,PTH合成增加,而持续的PTH升高会增强骨吸收,导致负性的骨重塑。同时体内活性维生素D还可与维生素D受体(VDR)结合启动细胞内信号转导直接调节成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的功能活性维持机体正常的骨骼健康[5-6]。一项总结11项临床对照实验的荟萃分析发现,额外摄入钙和维生素D的试验组患者椎体骨和股骨颈的骨密度与服用安慰剂组相比有显著升高[4]。此外,我国一项调查研究[5]发现,与单用碳酸钙相比,碳酸钙和骨化三醇联合使用可显著增加股骨近端和腰椎骨密度。上述结果表明维生素D制剂联合钙剂可以减少患者的骨质流失并增加骨密度。特立帕肽在促进骨骼形成的过程中,新生的骨基质需要进一步矿化形成正常的骨质[6],所以在使用特立帕肽治疗骨质疏松的同时钙和维生素D补充是必要的。因此,本研究中的患者在使用特立帕肽治疗的同时补充普通维生素D和钙剂。

维生素D在体内的含量是通过测量血清中其羟化形式25(OH)D来确定的,认为25(OH)D是反映维生素D状态水平最合理的指标[7],本研究选取30 μg/L作为研究的切点，一方面是因为维生素D介导的肠道钙转运在血清25(OH)D浓度为30 μg/L以上时才能达到最大效率[8],另一方面是因为血清甲状旁腺素水平和25(OH)D水平成反比关系,当25(OH)D水平大约为30 μg/L时PTH水平开始趋于稳定[9],这也与先前一些研究[10-11]中使用的切点水平一致。

绝经后骨质疏松症的特点是低骨量和高骨转换率,这是由于骨吸收大于骨形成所造成的不平衡所致[12]。目前CTX和PINP被推荐为骨质疏松症治疗的监测指标,通常用于骨重建的诊断和监测[13-14]。研究发现,PINP在预测骨质疏松的发生、评价骨量、监测抗骨质疏松疗效等有较高的特异性和敏感性,且不受激素影响[15]。在使用特立帕肽治疗绝经后骨质疏松的患者中,PINP是治疗后骨密度增加最佳的预测指标[16]。本研究发现,基线维生素D水平高的患者在用药12个月后PINP上升的幅度显著大于基线维生素D水平不足的患者,因此基线维生素D水平可能会影响使用特立帕肽患者骨合成代谢的长期变化,但在使用特立帕肽治疗1年骨密度的变化中未观察到明显的差异。CTX是含吡啶交联的I型胶原分解的产物[17]。血清CTX水平与骨吸收的组织形态学测量值显著相关[18]。研究发现,纠正维生素D缺乏的骨量减少和骨质疏松症患者的维生素D水平可以降低骨转换,抑制骨吸收,其降低骨吸收标志物的程度与口服双膦酸盐效果相似[19]。与本试验中基线维生素D水平高的患者CTX水平较低相一致。

2组患者虽有骨转换标志物水平的不同,但是2组患者骨密度变化差异无统计学意义,提示基线维生素D水平虽然可能影响骨吸收标志物的变化,但最终不会影响使用特立帕肽患者骨密度的变化,其中的原因不除外骨密度的变化较慢,骨代谢方面的变化需要更长时间的观察,同时骨质微观结构的变化可能需进一步的放射学测量,以确定骨质量的变化[20]。

绝经后重度骨质疏松的妇女往往伴随严重的腰背部疼痛和极高的骨折风险,同时大多数患者伴有维生素D水平的不足,本研究为我国临床医生考虑使用特立帕肽治疗骨质疏松症患者的时机提供了参考。本研究表明基线维生素D水平虽然会对使用特立帕肽患者PINP、CTX的变化水平产生影响,但其治疗1年后骨密度的上升幅度无明显的差异,因此我们建议对于需要使用特立帕肽治疗的绝经后重度骨质疏松的患者,无论基线维生素D水平如何可立即开始特立帕肽治疗,在治疗的同时口服补充维生素D。本研究的不足之处是由于样本量较小,样本客观数据限制等原因,基线血清25(OH)D水平≤10 μg/L的患者未纳入本研究,因此该研究结果仅适用于基线血清25(OH)D水平高于10 μg/L的患者。