PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化的影响

龙朋伟，曹萍，张跃彤，相仕涛

1.中国人民解放军联合参谋部警卫局卫生保健处,北京 100017；2.国家药品监督管理局药品审评中心

尽管近年来冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的诊断和介入治疗不断优化，冠状动脉钙化仍然是目前冠心病患者介入治疗的最大挑战[1]。冠脉钙化患者介入治疗并发症的发生率显著增加，已成为影响患者预后的重要因素。然而至今仍缺乏针对冠状动脉钙化的有效治疗方式。他汀类药物是冠心病药物治疗的核心，他汀类能延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展，然而并不能延缓冠脉钙化的进展，甚至有研究显示他汀类治疗可能会使冠脉钙化程度增加[2-3]。既往研究显示前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin9型(PCSK9)水平高的患者冠脉钙化积分也明显增高[4-6]，且PCSK9基因突变可减少主动脉瓣钙化风险[7]，提示PCSK9可能与冠状动脉钙化密切相关。此外，研究显示脂蛋白(a)[Lp(a)]与冠状动脉钙化发生发展过程密切相关[6,8]，而PCSK9抑制剂能够显著降低Lp(a)水平[9-10]。那么，PCSK9抑制剂是否能够影响冠状动脉钙化的进展，目前仍缺乏相关临床研究证据。本研究拟通过分析单纯他汀类治疗与联合PCSK9抑制剂相比，冠心病患者冠状动脉钙化积分变化的差异，探索PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心非随机对照研究，选取2020年9月1日至2021年3月1日于北京安贞医院行冠状动脉CT血管成像(CTA)且至少存在1支血管狭窄大于50%的51例冠心病患者。按照用药种类分为他汀类治疗组28例，其中男性21例，女性7例；年龄(60.4±9.5)岁。PCSK9抑制剂组23例，其中男性15例，女性5例；年龄(62.9±8.6)岁。2组患者糖尿病、脑卒中、高血压患病率，吸烟率等基线危险因素及靶病变所在位置差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 排除标准 曾经接受过PCSK9抑制剂治疗、需要冠状动脉支架植入、对PCSK9和(或)他汀类治疗不耐受，以及严重过敏、肾功能不全等原因无法再次完成冠状动脉CTA检查的患者。

1.3 治疗方法 他汀类治疗组患者应用强化他汀类药物治疗。PCSK9抑制剂组为应用强化他汀类或最大可耐受剂量他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平仍然>1 g/L的冠心病患者，在原有他汀类治疗的基础上加用PCSK9抑制剂(Alirocumab 75 mg或Evolocumab 140 mg，每 2 周1次，皮下注射)。所有受试者均给予指南推荐的冠心病二级预防药物，其中100%患者服用抗血小板治疗，超过90%的患者应用β受体阻滞剂治疗。对所有受试者在入选后第1及第12个月采用门诊或电话进行临床随访，记录LDL-C及炎症指标等血清标志物的变化及临床不良反应事件。对所有入选患者在(12±1)月后采用门诊随访并应用冠状动脉CTA评价冠状动脉钙化进展变化情况。

1.4 测量方法 冠状动脉CTA图像采集严格按照指南推荐的标准操作程序检测。钙化积分(CS)采用Agatston方法计算，即由钙化面积乘以CT峰值系数，患者的钙化积分为其各个主要冠状动脉(包括左主干、前降支、回旋支、右冠)钙化积分的总和。

1.5 研究终点 研究主要终点为患者冠状动脉钙化积分的变化百分比，即CTA测量的基线与12个月随访时钙化积分差值的绝对值/基线钙化积分。次要终点为钙化积分变化百分比。同时，还将记录随访期间的临床终点事件，包括死亡、心肌梗死(依据第四版心肌梗死通用定义)及药物相关不良反应事件。

2 结果

2.1 血脂水平变化情况 基线时，2组患者之间胆固醇、三酰甘油及C反应蛋白(CRP)水平差异无统计学意义。随访12个月时，2组患者LDL-C水平均较基线时降低(P<0.001)，但PCSK9抑制剂组患者LDL-C降低的幅度[(-1.69±0.52 )mmol/L]大于他汀类治疗组[(-0.92±0.60)mmol/L],P<0.001。此外，PCSK9抑制剂组患者Lp(a)较基线的变化[-3.1 (-18.0，1.9)]显著大于他汀类治疗组[-0.6 (-2.3，0.6)]。见表1。

表1 2组患者血清学指标变化

2.2 钙化积分变化情况 他汀类组和PCSK9抑制剂组患者基线和12个月后钙化积分的变化情况见表2。他汀类治疗组患者的钙化积分较基线时显著增加(P<0.001)，而PCSK9抑制剂组患者的钙化积分与基线相比无明显增加(P=0.79)。并且，他汀类治疗组患者在钙化积分变化百分比方面显著高于PCSK9抑制剂组(P<0.001)。见表2。

表2 2组患者钙化积分变化情况[M(P25,P75)]

2.3 随访结果 2组患者均未出现死亡或心肌梗死事件，然而，对照组在随访中有1例患者出现靶血管血运重建事件。2组患者药物耐受性良好，无因严重不良反应停药现象。

3 讨论

本研究提示与传统他汀类药物治疗相比，加用PCSK9抑制剂能够减缓冠状动脉钙化进展，同时，PCSK9抑制剂组Lp(a)水平显著降低，多因素回归分析显示钙化进展与Lp(a)降低密切相关。

他汀类是目前冠心病患者药物治疗的核心[10-11]。大量研究表明他汀类药物具有降脂、稳定斑块、减少炎症反应等多种作用[10]。然而，他汀类药物并不能延缓冠状动脉钙化的进展，甚至有研究显示，服用他汀类药物反而会促进冠脉钙化的进展。既往研究显示在服用他汀类治疗的患者中，PCSK9水平越高的患者冠脉钙化程度越高。同时，FOURIER研究显示，PCSK9抑制剂能够降低主动脉瓣膜钙化的风险[4]。但对于PCSK9抑制剂是否能够降低冠状动脉钙化的风险，目前仍不清楚。本研究为对比冠心病患者应用他汀类和PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化程度影响的临床研究。既往GLAGOV研究曾经应用血管内超声评价对比使用他汀类和依洛尤单抗患者冠脉斑块内钙化成分，发现2组间斑块内钙化百分比差异无统计学意义[12]。然而，血管内超声只能针对某一个斑块进行评估，并不能对整体冠状动脉钙化情况进行量化。钙化积分能对冠脉整体钙化情况进行评估，是目前评价冠状动脉钙化进展的最佳手段。Ikegami等[13]的研究是目前唯一应用钙化积分探索PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化影响的临床研究，该研究回顾性入选16例应用PCSK9抑制剂和15例接受他汀类治疗的患者，研究结果显示PCSK9抑制剂组患者的冠状动脉钙化进展程度(14.3%)明显低于他汀类治疗组(29.7%)，提示PCSK9抑制剂可能延缓冠脉钙化的进展。然而，该研究为回顾性研究且样本量较小，冠状动脉病变和冠状动脉钙化积分均相对较轻。与之相交，本研究患者均为确诊冠心病且冠状动脉狭窄大于50%的患者，其中近40%的患者存在重度以上冠状动脉钙化(>400分)。而本研究亚组分析也发现，不论是否合并重度钙化的患者，PCSK9抑制剂均可降低冠状动脉钙化的进展，但在冠状动脉钙化程度较轻的患者(<400分组)，PCSK9抑制剂延缓冠脉钙化的程度则愈发显著。

有研究提示，冠心病患者冠状动脉钙化严重程度以及主动脉瓣膜钙化的进展与其Lp(a)水平相关[6,8]。虽然他汀类药物具有调脂等多重作用，但他汀类对Lp(a)水平并无有益影响。而PCSK9抑制剂则能显著降低Lp(a)水平[14-15]，本研究结果也证实PCSK9抑制剂组患者Lp(a)水平明显降低，且患者冠状动脉钙化进展与Lp(a)水平变化密切相关。因此，结果提示PCSK9抑制剂对延缓冠状动脉钙化的作用可能是通过降低Lp(a)水平来实现，然而现有研究并不能明确解释PCSK9抑制剂延缓冠状动脉钙化的机制，仍需未来进一步深入研究。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究为单中心非随机对照研究，患者基线资料虽然经过统计分析显示2组并无明显差异，但仍可能存在潜在组间变量影响统计结果。且由于本研究并非随机对照研究，无法对患者服药的依从性和药物剂量进行深入分析。第二，本研究样本量相对较小，随访时间较短，由于临床不良事件发生率较低，无法对心血管事件风险及药物不良反应事件风险进行充分评价。第三，年龄、糖尿病等心血管危险因素对冠脉钙化亦存在明显影响，而本研究未针对这些危险因素进一步开展亚组分析。未来，需要更多大样本临床随机对照研究来明确PCSK9抑制剂对冠状动脉钙化的影响及其机制。

本研究通过分析冠心病患者冠状动脉钙化积分变化情况，发现联合PCSK9抑制剂与单纯他汀类治疗相比，不但能进一步降低LDL-C和Lp(a)水平，同时能够延缓冠状动脉钙化进展。