PD-1/L1抑制剂在胃癌治疗中的研究进展

牟一钵 ，逯涛峰 ，达明绪 ，2

1甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2甘肃省人民医院肿瘤外科，甘肃兰州 730000

胃癌是全球第二大常见的癌症死亡原因［1］。2020年全球新确诊胃癌患者超100万例，死亡约76.9万例［2］。全球70%以上的胃癌发生在发展中国家，其中约50%发生在中国。2019年，我国新发胃癌约有61.3万例，死亡人数约42.2万，发病率和病死率分别位居第5位和第3位［3］。由于胃癌早期发病隐匿，绝大多数患者在确诊时已达进展期，导致胃癌根治性切除率低，并且即使行根治性切除，预后仍然不佳。免疫治疗是近年来的热门研究领域，尤其PD-1/L1抑制剂的问世，使得肿瘤治疗出现了新的转机。研究表明，PD-1/L1抑制剂单药或联合其他治疗方案能够提高胃癌患者总生存率。但PD-1/L1抑制剂的临床应用仍面临诸多问题，例如PD-1/L1抑制剂联合策略的选择、寻找有效生物标志物、不良反应的管理等。本文将对PD-1/L1抑制剂在胃癌临床治疗中的研究进展进行综述，以期为胃癌免疫治疗提供新思路。

1 PD-1/L1抑制剂简述

PD-1是一种跨膜蛋白，是CD28家族细胞表面受体（包括CTLA-4、CD28、BTLA和ICOS）的成员，在活化的T细胞、B细胞、NKT细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达［4］，可以负调控淋巴细胞的免疫活动［5-6］。PD-L1通常在肿瘤细胞或肿瘤微环境中未转化的细胞中过表达，通过与活化的T细胞上的PD-1受体结合抑制细胞毒性T细胞，导致免疫逃逸。研究发现，PD-L1在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌组织高度表达［7-11］。PD-1和PD-L1抑制剂是继细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4后重要的免疫检查点抑制［12］。PD-1和PD-L1抑制剂抑制PD-L1和PD-1受体之间的相互作用，防止癌细胞以这种方式逃避免疫系统，并通过重新激活T细胞介导的肿瘤细胞死亡过程发挥PD-1和PD-L1抑制剂作用［13-16］。目前已经上市的PD-1/L1抑制剂主要包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）等，已被证实用于多种实体肿瘤［17］。

2 PD-1/L1抑制剂联合化疗在胃癌治疗中的应用

2.1 Nivolumab Nivolumab是一种针对PD-1的全人源IgG4单克隆抗体，是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制免疫检查点增强抗肿瘤T细胞活性。2014年7月获批成为全球首个PD-1抑制剂。一项针对226例胃癌患者的研究结果表明，Nivolumab组胃癌患者和安慰剂组患者的疾病控制率（DCR）分别为45.0%和23.3%，与安慰剂组相比，Nivolumab组的中位总生存期（OS）更长［18］。另一项研究表明，Nivolumab可以显著提高不可切除的晚期或复发胃/胃食管结合部肿瘤患者的总生存率，其2年生存率较安慰剂组提高超过3倍［19］。由此推测Nivolumab对胃癌患者有效。同时，在一项多中心、双盲、随机Ⅲ期试验中Nivolum‐ab作为进展期胃癌的三线治疗，Nivolumab组与安慰剂组OS分别为5.32个月和4.14个月，该研究表明Nivolumab组有显著的生存优势［17］。《2018年日本胃癌治疗指南》推荐Nivolumab作为不可切除的晚期或复发胃癌患者的三线化疗药物［20］。

随后一系列临床研究数据证实了Nivolumab在胃癌治疗中的有效性及安全性。CheckMate-649研究表明，Nivolumab联合化疗较单纯化疗可使患者中位OS和中位无进展生存期（PFS）显著性改善。在安全性方面，Nivolumab联合化疗未带来明显的毒性增加［10］。该研究预示着更多晚期胃癌患者有望从免疫联合治疗中实现获益，能够给患者带来明显的OS获益。基于此项研究结果，2021年8月，国家药品监督管理局批准Nivolumab联合化疗用于一线治疗胃癌。总之，Nivolumab无论是提高患者生存率，还是强化治疗的安全性都较其他药物要成熟许多，对于未来胃癌免疫治疗的相关研究具有开拓性意义。

2.2 Pembrolizumab Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，可选择性地与抑制性免疫检查点受体PD-1结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，从而重新激活T细胞介导的肿瘤破坏［21-23］。2018年7月25日，国家食品药品监督管理总局批准PD-1抑制剂Pembrolizumab注射液上市。Keynote-012是首个评价Pembrolizumab对局部晚期和转移性胃腺癌患者安全性和活性的1b期临床试验［24］。共有39例患者入组了该研究，17例患者出现肿瘤病灶消退；8例已确认疾病部分缓解，没有患者因免疫相关不良事件而停止治疗。该研究证实了Pembroli‐zumab可以用于PD-L1阳性的晚期胃癌，且具有良好的疗效及安全性。但是由于样本量较小，该结果尚需进一步证实。2019年美国临床肿瘤学会年会上 Keynote-062 研究结果［25］公布，Pembrolizumab 单药与化疗OS分别为10.6和11.1个月，PFS分别为2.0和6.4个月；Pembrolizumab+化疗与化疗两组PFS分别为6.9个月和6.4个月，客观缓解率（ORR）分别为48.6%和37.2%；对于阳性联合分数（CPS）≥1的患者，Pembrolizumab单药与化疗OS旗鼓相当，而对于CPS≥10的患者，有明显的OS获益，但亚洲人群使用单药Pembrolizumab的OS获益非常明显。

Keynote-811是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究［26］，该研究表明在264例最初入组的患者中，Pembrolizumab组的主要疗效终点ORR为74%，而安慰剂组为52%，缓解持续时间（DOR）为10.6个月，而安慰剂组为9.5个月。基于该项研究，2021年5月5日，美国食品药品管理局宣布加速批准Pembrolizumab联合曲妥珠单抗和化疗（含氟尿嘧啶和铂类）用于人表皮生长因子2阳性、不可切除、局部晚期/转移性胃及胃食管交界处癌一线治疗。Pembrolizumab是继Nivolumab之后又一PD-1/L1抑制剂，通过多项临床研究，其有效性及安全性为广大胃癌患者带来了新的选择。

2.3 替雷利珠单抗（Tislelizumab） Tislelizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，可导致细胞因子产生增加和T细胞激活恢复，导致免疫介导的肿瘤细胞死亡［27］。1例微卫星不稳定性、不可切除的Ⅲ期胃癌患者应用Tislelizumab治疗，患者治疗后临床症状得到显著改善［28］。Tislelizumab联合化疗作为晚期食管鳞癌和胃/胃食管交界处腺癌的Ⅱ期临床研究纳入30例患者，7例（46.7%）患者达到部分缓解，ORR为46.7%［29］。Tislelizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗用于一线治疗胃癌的3期临床试验的研究正在进行中（NCT03777657）。

2.4 Camrelizumab Camrelizumab是一种人源化的高亲和IgG4-kappa抗PD-1单克隆抗体［30］，2019年5月，Camrelizumab在中国获得有条件批准［31］。美国临床肿瘤学会2021年报道了一项Camrelizumab联合FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）新辅助治疗可切除、局部晚期胃/胃食管结合部腺癌的有效性及安全性研究，该研究纳入60例患者，所有患者都完成了4个周期的新辅助治疗，在56例进行手术的患者中，4例患者在术中确认存在腹膜转移，52例患者接受胃切除术与D2淋巴结清扫，仅1例患者为R1切除。没有患者因不良反应导致终止治疗，仅有1例患者出现免疫治疗相关的3级ALT/AST增加。

2.5 信迪利单抗（Sintilimab） Sintilimab是一种完全人IgG4单克隆抗体，作用于PD-1及其配体。2018年，Sintilimab在中国获得了复发/难治性霍奇金淋巴瘤的适应证。胃癌的临床试验也在进行中。与其他PD-1抑制剂相比，Sintilimab具有相似的抗肿瘤作用，更好的安全性和经济优势［32］。一项二线治疗晚期或转移性胃癌的临床研究表明，52例晚期或转移性胃癌患者在既往全身治疗失败后接受Sintilimab单药或联合治疗，8例患者部分缓解，26例患者病情稳定，18例患者病情进展；ORR和DCR分别为15.4%（8/52）和65.4%（34/52）；中位PFS为2.5个月，中位OS为5.8个月；3～4级不良事件发生率为44.2%［33］。2019年美国临床肿瘤学会年会公布NCT02937116研究结果［34］，ORR为85.0%、DCR为100.0%、DOR为5.3个月、中位PFS为7.5个月。Sintilimab作为已纳入医保的PD-1/L1抑制剂，现阶段在胃癌相关治疗的研究仍在进行中。

3 PD-1/L1抑制剂在胃癌新辅助治疗中的应用

新辅助化疗是提高局部进展期胃癌患者生存率的一个有前景的方法。新辅助化疗在欧洲被认为是标准的治疗方法［35］。临床研究发现，术前实施新辅助化疗方案有助于缩小肿瘤病灶、规避病理危险因素、减少淋巴结转移。随着免疫治疗的进展，目前已有多项临床试验，如CheckMate-649、Keynote-811等多项研究均证实了Nivolumab、Pembrolizuma在延长进展期/晚期胃癌生存期方面具有明显优势。目前关于PD-1/L1抑制剂在胃癌新辅助治疗中的临床研究也在不断开展。

2021年美国临床肿瘤学会年会发布，Camreli‐zumab联合FLOFOX方案新辅助治疗可切除局部晚期胃/胃食管结合部腺癌，有效性与安全性结果更新，PCR为9%（2/22），R0切除率为100%（22/22），没有导致治疗终止的严重不良事件，没有发生严重的免疫相关不良事件或与治疗相关的死亡［36］。另一项关于Sintilimab联合同步放化疗治疗局部进展期胃和胃食管交界部腺癌的疗效和安全性研究表明，PCR达到42.1%，主要病理缓解率为73.7%，R0切除率达到94.7%［37］。研究结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗较化疗新辅助治疗的疗效更优，但仍需进一步研究结果的公布。

4 展望

众所周知，之前针对胃癌三线及以上的治疗手段极其有限，目前晚期胃癌的治疗逐渐从单纯化疗转变为化疗、靶向、免疫治疗为一体的综合方案，越来越多的研究表明，免疫检查点蛋白，特别是PD-1和PD-L1在抗肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用，成为了胃癌治疗领域的一座丰碑。但免疫治疗作为一种全新疗法，在临床上也面临着一些新的问题。推动免疫治疗向前发展的关键是如何基于分子分型和免疫表型选择最佳患者，如肿瘤突变负荷、MMR状态、PD-L1表达、肿瘤浸润性免疫细胞等，真正做到精准个体化治疗。同时寻找生物标记物来指导筛选优势人群，预测免疫治疗的疗效和预后也是重中之重。提高PD-1/L1抑制剂的肿瘤治疗有效率以及降低其耐受性和不良反应事件的产生也是目前胃癌免疫治疗迫切需要解决的问题。