脑卒中后谵妄危险因素及风险预测模型的研究进展

蔡小燕，闫凤侠

暨南大学护理学院，广东广州 510630

脑卒中是全球范围内导致75岁以上老年人残疾的第二大原因［1］。我国每年新发脑卒中患者约250万例［2］，预计到2030年将高达3 170万例［3］。脑卒中后谵妄（PSD）是脑卒中患者的常见并发症之一，特征为急性意识障碍，常伴有不同程度的认知功能障碍、情感障碍、注意力缺损和睡眠周期紊乱［4］。PSD会延长患者的住院时间，增加患者的病死率，并可能导致更差的功能结果［5］。国内外研究显示PSD的相关因素众多，包括人口学特征、脑卒中特征、医疗因素、代谢紊乱和合并症等，可为PSD高危患者的早期识别提供借鉴。此外，国外学者已建立了以logistic回归分析为基础和以评分表为筛查工具的PSD风险预测模型，而国内尚未见报道。本文就PSD的危险因素及风险预测模型展开综述。

1 PSD概述

PSD主要表现为急性认知功能障碍，可伴随睡眠周期紊乱。国内研究表明，13.5%～29.76%的脑卒中患者会发生谵妄［6-8］，国外Meta分析显示PSD发生率约为25%［9］。PSD的症状表现具有波动性，易导致漏诊，因而文献报道的PSD发生率可能偏低［10］。此外，PSD多发生在脑卒中早期。KOTFIS等［5］发现15.9%的急性缺血性卒中患者在卒中早期（前24 h）发生谵妄，而NYDAHL等［11］发现PSD主要发生在患者住院的第1天和第2天。PSD不仅会影响脑卒中患者的整体认知功能、延长住院时间，还会增加出院后依赖程度、再入院率和病死率［5，12-13］。

2 PSD的危险因素

2.1 人口学特征 多数研究表明，年龄与谵妄密切相关，高龄是 PSD的重要危险因素［7，11，14-15］。这可能与年龄老化引起胆碱能储备减少及脑卒中发生后神经递质失衡有关，其中胆碱能参与记忆、注意力和执行过程；同时，老年人容易发生神经退行性变，可能导致认知功能下降，因而高龄患者更容易发生谵妄和认知功能受损。研究表明，受教育程度低的脑卒中患者发生谵妄风险明显升高［15-16］。这提示早年接受文化知识教育可能刺激认知功能相关的大脑区域，对认知功能产生一定的积极作用。但关于低教育水平是PSD危险因素的相关支持性文献较少，仍需进一步验证。一项研究的单因素分析结果表明，谵妄与年龄、男性、饮酒显著相关，但logistic回归分析显示无统计学差异［13］。NAKAMIZO 等［17］则发现饮酒与谵妄的发生显著相关，并将其纳入PSD预测模型中。此外，吸烟是PSD的独立危险因素，但突然戒烟可能会导致缺血性脑卒中患者发生谵妄［18］。吸烟具有高度成瘾性，而脑卒中患者在住院期间被禁止吸烟，突然禁止吸烟带来的尼古丁戒断综合征可能促使患者发生躁动并诱发PSD。

2.2 脑卒中特征 脑卒中的特征，如脑卒中类型、卒中部位等与PSD存在一定相关性。脑卒中类型主要包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中和短暂性脑缺血发作，而谵妄和出血性脑卒中显著相关［11］。大量脑出血、大面积梗死分别为脑出血患者和急性脑梗死患者发生谵妄的高危因素［7］，并且右侧半球卒中、前循环大血管梗死会增加谵妄的风险［19］。一项Me‐ta分析显示，出血性脑卒中是卒中后谵妄的独立预测因子，但前循环梗死是PSD危险因素的证据尚不充分［20］。大量脑出血和大面积梗死往往给脑组织带来严重的损害，导致神经元损伤和死亡，影响到大脑功能，可能涉及包括与记忆、执行功能和语言有关的多个认知领域功能，从而引发谵妄。

较多研究也表明，脑卒中严重程度与谵妄的发生具有相关性。有研究显示，改良Rankin量表（mRS）评分在3～5分之间的严重卒中是PSD的危险因素［16，18］。按照国立卫生研究院卒中量表（NI‐HSS）评分划分脑卒中严重程度，入院时NIHSS评分为PSD的独立预测因素［8，21］。但也有研究表明，虽然谵妄组患者的NIHSS中位数得分较非谵妄组患者高，但两组的差异无统计学意义［13］，说明卒中严重程度与谵妄可能不相关或相关性较小，这仍需大样本研究进行证实。这些研究结果的差异可能与评估工具及其划分标准不一致，以及评估时机不同等因素有关。

2.3 代谢紊乱 脑卒中往往突然发病，导致机体功能障碍和代谢紊乱。脑卒中诱导的免疫抑制与过度激活交感神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴释放儿茶酚胺和类固醇以及损伤相关分子模式释放存在关联［22］。PSD患者具有较高水平的半乳糖凝集素-3结合蛋白，提示促炎单核细胞和巨噬细胞可能参与谵妄的病理生理过程［23］。脑卒中患者的局灶性缺血会充分调动炎症级联反应和免疫调节过程，对人体的免疫系统产生巨大影响，提示脑卒中相关的免疫学机制可能是PSD发生的重要原因。另外，中性粒细胞与淋巴细胞比率在谵妄患者中较高，可作为预测急性期脑卒中患者发生谵妄的潜在指标［5，15，24-25］。一项研究发现通过降低血清炎症因子S-100β和基质金属蛋白酶-9水平，可以有效地降低老年无症状腔隙性脑梗死患者的PSD发生率［26］。研究表明，白细胞计数升高、入院时中性粒细胞和淋巴细胞计数升高、总胆固醇水平升高、低密度脂蛋白水平升高、纤维蛋白原水平升高、白蛋白水平降低、入院时超敏C反应蛋白水平升高、入院时钾水平升高与PSD易感性显著相关［13，15］。与使用量表评估脑卒中严重程度相比，这些生化指标具有客观性，可以作为PSD的潜在预测因素。

2.4 合并症 PSD与多种合并疾病或症状存在相关性。研究发现，谵妄患者的脑萎缩范围比无谵妄患者更大，但脑白质变化情况与谵妄的发生没有显著相关性［27］。这提示脑萎缩可能伴随着脑部功能的退化，如认知功能减退。既往谵妄［17］、既往阿尔茨海默症［13］、卒中前认知能力下降［28-29］均提示大脑认知域受损，既往发生或现存认知损害的患者再次发生认知障碍的概率较高，更易发生谵妄。此外，感染（如尿路感染、肺部感染）和发热均与炎症反应相关，如前所述，可能参与PSD的发生。熊小平等［7］发现肺部感染、发热为脑出血患者发生谵妄的高危因素，发热为急性脑梗死患者发生谵妄的危险因素。在精神症状方面，一项单因素分析结果显示，卒中前期抑郁、冷漠、妄想、幻觉和去抑制的得分较高，与谵妄风险增加存在一定关系，但仅较高的冷漠评分在调整潜在混杂因素后显示出与谵妄的发生相关［29］。冷漠和谵妄的患者可能是通过神经元网络的结构破坏而关联起来的。有研究指出，额叶、胼胝体、丘脑和边缘结构对调节情绪和维持意识和注意力起到重要作用［30］，这些结构的异常可能导致冷漠和谵妄。综上，脑卒中患者的合并疾病或症状应引起医护人员的重视，需要及时观察和评估，以便制定针对性措施预防或延缓PSD的发生。

2.5 医疗因素 医疗因素包含诸多方面，例如护理方式、使用药物等。在护理方式方面，不舒适的护理包括身体约束、禁止自我转移、禁止经口进食、留置导管和频繁夜间护理，与急性PSD显著相关［31］。这些护理措施不仅会增加患者身体上的不适感，还可能会带来心理上的不适应；其中，频繁的夜间护理可能导致睡眠剥夺，而睡眠剥夺是谵妄常见的诱发因素［32］。在用药方面，使用抗胆碱药可能导致神经科患者发生谵妄［14］，但在脑卒中患者中未发现有显著相关性［33］，这仍需更多研究进一步证实抗胆碱药是否引发谵妄。有个案报道，钙拮抗剂氨氯地平引发老年缺血性脑卒中患者发生谵妄，这可能与药物成分在人体内高度电离有关［34］。以上提示医护人员在临床实践应关注脑卒中患者的舒适度，并谨慎用药，以降低PSD的发生率。

准确识别脑卒中患者存在的谵妄危险因素，有助于医护人员判断患者发生谵妄的概率。虽然国内外研究已经确定一些PSD的危险因素，但部分危险因素仍存在争议。因此，今后仍需开展研究进一步探索和明确PSD的危险因素。

3 PSD的风险预测模型

目前国内关于PSD的研究主要集中在分析谵妄的危险因素方面，尚未有关于构建PSD风险预测模型的研究。国外已有学者针对脑卒中患者建立谵妄风险预测模型，主要包括以logistic回归分析为基础和以评分表为筛查工具的风险预测模型。

3.1 以logistic回归分析为基础的PSD风险预测模型 2012年，捷克学者KOSTALOVA等［33］采用多变量logistic回归分析开发了一个由年龄、脑出血、病灶体积、γ-甘氨酰转移酶、血清胆红素或最大连续器官衰竭评估评分等独立危险因素组成的PSD预测模型，其灵敏度和特异度分别为69.0%、80.7%。2014年，荷兰学者OLDENBEUVING 等［35］利用 logistic回归模型中的β系数对谵妄风险因素值进行评分，建立了3个谵妄风险预测模型：第1个模型纳入年龄、卒中严重程度、卒中亚型、感染、卒中部位和病前认知能力下降，灵敏度为78%，特异度为77%；第2个模型包括年龄、卒中严重程度、卒中亚型和感染，灵敏度为76%，特异度为81%；第3个模型仅纳入年龄和卒中严重程度，灵敏度为73%，特异度为75%。经过验证发现第2个模型更适合临床实践。2020年，美国学者HAIGHT等［36］通过回顾性研究发现，年龄大于64岁、脑室内出血、插管、认知功能障碍、急性肾损伤、失语症或忽视与PSD显著相关，并纳入多变量逻辑回归分析中构建PSD风险预测模型。2021年，比利时学者GULDOLF等［24］采用多元逻辑回归分析后发现，中性粒细胞与淋巴细胞比率、年龄、NI‐HSS、发病前mRS和认知功能障碍是PSD的预测因素，建立的PSD风险预测模型ROC曲线下面积为0.84。

上述的几个国外PSD风险预测模型均具有较好的预测性能。但是，这些模型需要花费一定的时间计算PSD发生概率，不够简便直观，给临床医护人员带来不便。

3.2 以评分表为筛查工具的PSD风险预测模型 该类预测模型具有使用简便的优点。2020年，日本学者NAKAMIZO等［17］利用套索回归模型构建了一个由既往谵妄、饮酒、NIHSS≥5分、痴呆和听觉/视觉障碍组成的PSD风险评分表（PANDA），内部验证结果显示，PANDA的灵敏度和特异度分别为0.78、0.74，可有效地预测PSD的发生。该评分表使用方法较为简单，只需评估者在评分表上给既定条目进行评分后累加得分即可获得对应的PSD发生概率。这种对要因进行计分的谵妄评分表简单有效、使用方便，适合医护人员在较短的时间内筛查脑卒中患者是否发生谵妄。

综上可见，脑卒中患者逐年增加，发生PSD的患者人数也随之增加。PSD的危险因素部分已经较为明确，部分存在争议，仍需要更多研究深入探索和明确。虽然国外建立了几个PSD风险预测模型，但是这些模型可能会受到种族和文化的影响，尚未在我国脑卒中人群中得到应用。因此，以我国脑卒中患者为研究对象，探索和明确PSD的危险因素并构建PSD风险预测模型，应是未来研究的重点。