肝移植后代谢综合征及其防治的研究进展

叶少炜，钱均霖，胡泽民，2*

肝移植被认为是终末期肝病、重型肝炎和晚期肝脏恶性肿瘤患者的唯一根治性选择［1］。随着围手术期护理、感染控制和免疫抑制药物的改善，肝移植受体的早期存活率取得显著提高。2018 年中国肝移植数据显示［2］，肝移植后1、2 和3 年存活率分别为84.02%、79%和75.2%，然而移植晚期（移植后5 年以上）的存活率仍不理想，其5 年存活率只有60%～80%［3，4］。目前认为肝移植受体移植晚期死因主要为心血管疾病和恶性肿瘤，与肝移植无关［5］。虽然这些发现与普通人群死亡的主要原因一致，但接受肝移植的患者发生代谢、心血管和肿瘤并发症的风险更高，其中一部分是由于免疫抑制药物的影响，而大部分与新发高血压、血脂异常和糖尿病的恶化或发展有关［6］。代谢综合征，是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，主要由高血压、血脂异常、肥胖和高血糖或2 型糖尿病组成，是一组复杂的代谢紊乱症候群，发生在移植受者术后被诊断为肝移植术后代谢综合征（LTMS），影响肝移植受者长期生存［7］。在这篇综述中，我们旨在总结目前关于肝移植后代谢综合征及其相关组分的知识并探讨其防治与管理策略，以期提供实用的循序渐进指导。

1 肝移植术后代谢综合征

目前全世界使用最广泛的MS 诊断标准是美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告NCEP-ATP Ⅲ标准［8］，而由于人群种族差异，2004年中华医学会糖尿病学会（CDS）提出的MS 诊断标准［9］更符合我国国人的肥胖性特点。与普通人群相比，肝移植受者代谢综合征的患病率更高。最近国外一项纳入3539 例患者的荟萃分析研究［10］表明，LTMS 的患病率为39%，这与普通人群MS 的患病率［11，12］形成了强烈对比。目前认为LTMS 是多因素作用的复杂病变。结合最近多项研究，肥胖、移植前的基线血糖控制、免疫抑制剂比如类固醇和/或钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的使用、高龄、慢性肝病的病因、种族以及某些基因多态性是LTMS的相关危险因素［10，13，14］，其中，肥胖、胰岛素抵抗和免疫抑制治疗被认为是LTMS 的主要危险因素［10，15］。我国目前的LTMS 管理指南［16］推荐最优的LTMS 防治方案为以改变饮食习惯和生活方式为基础。一项涉及151 例患者肝移植后运动和饮食咨询联合干预的随机临床试验的结果显示干预组肌肉力量、体重、体脂和其他身体成分均比非干预组有积极趋势［17］。同时重视调控术后血糖、血压、血脂，重视免疫抑制剂的不良影响，谨慎使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi），提倡个体化用药，提倡巴利昔单抗联合含有霉酚酸（MPA）类药物的无糖皮质激素或CNI 最小化方案。有研究表明［18］，肝移植术后1 个月内他克莫司谷物浓度降低（＜10 ng/mL）与1 年后肾损害减轻相关（RR=0.51，95%CI：0.38～0.69），这表明尽量减少CNI 的剂量可以改善长期结果，而不会对移植物存活产生不良影响。通过以上积极的干预，尽早识别和治疗移植患者中的高血压、肥胖、高脂血症或糖尿病等可改变因素，从而将这些因素对患者生存的影响降至最低。

2 LTMS 相关组分

2.1 肥胖症

随着时间的推移，由于代谢等因素，肝移植后患者体重呈逐渐增加趋势，甚至发展为病态性肥胖［6］。据报道，移植后肥胖的发生率为13.5%～40%［19，20］，第一年的发病率最高，肝移植前有肥胖史的患者在手术后的这一趋势更为显著。然而即使是在肝移植前体重正常的患者，肝移植后肥胖的风险也很高［21］。肝移植术后体重增加的机制尚未完全明确，缺乏控制力、饮食冲动欲望、环境触发内疚情绪等与体重增加密切相关［22］，肝移植术后久坐不动的生活方式同样会导致患者肥胖的发生［23］。术后超重或肥胖对肝移植受者中长期预后的影响同样未明。Becchetti 等［6，24］研究表明肥胖影响肝移植受者术后生存质量，如移植物脂肪变性、糖尿病的发展、更高的心血管和致癌风险等等。van Son［20］等研究发现与体重正常的受者相比，肝移植肥胖受者的死亡风险显著增加（HR=2.00，95%CI：1.08～3.68，P=0.027）。但也有持不同观点的研究，如Ata 等［25］研究表明肝移植术后肝癌患者的总存活率不受供者或受者肥胖的影响，其研究发现与正常体重患者相比，肥胖患者的死亡风险无显著差异（HR＝0.93，95%CI：0.82～1.05）。目前解决体重增加的策略包括营养咨询和行为减肥计划。治疗和预防体重增加的基本方法是改变生活方式，即饮食和锻炼，当饮食和锻炼不能达到建议的目标时，应该考虑药物治疗和/或减肥手术。药物治疗可考虑奥利司他（胰腺脂肪酶抑制剂）或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物如利拉鲁肽［26］。据相关研究，奥利司他治疗肝移植术后肥胖是耐受性好、安全，但似乎疗效有限并可能会干扰免疫抑制吸收［26］。GLP-1 类似物已获美国FDA 批准治疗肥胖症。在一项针对未患有糖尿病的肥胖症患者的2 期试验中，给予GLP-1 类似物52 周，在不同剂量下实现了6.0%～13.8%的体重减轻［27］。GLP-1 类似物不与免疫抑制药物相互作用，因此对于肥胖和糖尿病患者来说，它们是一个有吸引力的治疗选择。如果在我国获得该适应症的许可，它们也可以用于肥胖症的治疗。而对于减肥手术方式，首选袖状胃切除术。因为它保留了进入胃底和胆道的通道。这一方面可以减少肝移植后的胆道并发症，另一方面可以保证免疫抑制剂的吸收以保持足够的免疫抑制水平。同时袖状胃切除术后粘连较少，方便肝移植的手术顺利进行［28］。

2.2 糖尿病

糖尿病在肝硬化患者中很常见，因为肝硬化同时也损害了血糖稳态，有研究表明肝移植后新发糖尿病（NODAT）的发病率高达30%［29］。这些患者中的大多数在肝移植后仍将患有糖尿病。目前认为肝移植术后高血糖主要以胰岛素抵抗为特点，有研究报道年龄＞50 岁是肝移植术后新发糖尿病的独立危险因素［30］，同时肥胖、糖尿病家族史、丙型肝炎感染、免疫抑制剂的使用、肝移植手术对肝脏血管神经支配的破坏、供肝脂肪变性、供肝热缺血等均有可能导致受者术后高血糖的发生［30-32］。根据有关研究报道，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易经历并发症，其心血管事件、肾病、感染和死亡的风险增加。此外，他们发生急性排斥反应的次数更多，移植物失败率也更高。NODAT 患者的10 年存活率显著低于非糖尿病患者（63.0%：74.9%，P＜0.001），与移植前糖尿病患者的存活率（58.9%）相似［33］。Wallia 等［34］研究观察到，术中严格控制血糖可以显著减少感染（42.7%：65.9%，P＜0.01），缩短重症监护病房的住院时间，并增加术后一年的存活率。在肝移植后的一段时间内，由于疼痛、手术压力、免疫抑制剂和类固醇的使用，血糖控制可能很困难。直到恢复规律的饮食和安全地给予基础胰岛素皮下给药方案之前，静脉胰岛素治疗是移植后血糖控制的标准护理。关于实体器官移植后新发的糖尿病，国际共识指南［35］建议采取循序渐进的方法，先改变生活方式，然后口服抗糖尿病药物，然后再使用胰岛素。考虑到二甲双胍对心血管事件的有益作用，可将其作为肝移植术后糖尿病首选口服降糖药物［36］。尽管二甲双胍通常被用作2 型糖尿病的一线治疗选择，但在肝移植后的环境中尚未得到广泛研究。一项对24 名接受二甲双胍治疗的移植受者的单一回顾性分析报告称，由于胃肠道不适或血清肌酐升高，停药的比例很高。然而，没有记录到严重的不良事件或免疫抑制药物水平的严重变化［37］。目前主张基于个体患者特征的量身定制方法，除了糖尿病的药物治疗外，还需要仔细考虑其他辅助因素，如移植排斥反应的发生、伴随的肾功能衰竭等，同时所有免疫抑制方案的调整都应结合生活方式的改变。调整免疫抑制方案有助于降低肝移植后糖尿病的风险，改善血糖控制。可能采取的策略包括最大限度地减少皮质类固醇的使用或采用环孢菌素而不是更易致糖尿病的他克莫司，以及通过使用其他免疫抑制剂如mTORi来替代他克莫司。这些可能的组合可能有助于改善血糖控制［38］。

2.3 高血压

高血压在终末期肝病患者中并不常见，该类患者，心输出量的增加反而决定了全身血管阻力的降低和动脉压的降低。高血压在移植前发病率较低，但随后可在肝移植后受体中增加到40%～85%，而且通常控制不佳［39］。目前研究普遍认为肝移植术后高血压主要与免疫抑制剂有关。研究发现在肝移植后使用CNI 特别是他克莫司的患者中，系统性动脉高压的患病率很高（59.64%）［40，41］。但也有研究认为他克莫司与肝移植后高血压的发生无关［42，43］。在他们的研究中，mTORi 相关的免疫抑制剂治疗是肝移植后高血压的危险因素（OR=4.02，95%CI：1.26～13.48，P=0.02）。除此之外，最近Toshima［44］等学者认为环孢素使用、受者年龄和体质指数是肝移植术后高血压的独立预测因素。

虽然高血压在肝移植受体中很常见，但它往往得不到很好的控制［45］，高血压控制不佳会增加慢性肾脏疾病、中风、心肌梗死和心力衰竭的风险［46］。肝移植后高血压的一线治疗包括改变生活方式，重点是限制高盐饮食、戒烟、减肥和锻炼［47］。目前建议对所有合并糖尿病、慢性肾脏疾病或已知（或有风险）心血管疾病的肝移植患者血压设定＜130/80 mmHg 的目标［16］。钙通道阻滞剂（氨氯地平等）通常是抗高血压药物的首选药物，因为它能够对抗CNI 使用引起的血管收缩和有限的药物-药物相互作用［2］。β-受体阻滞剂被认为是二线治疗。由于慢性肾脏疾病在肝移植受体中的高患病率，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的使用应谨慎考虑。值得关注的是，某些降压药物，即β-受体阻滞剂，会显著影响免疫抑制药物的水平，因此需要在降压治疗和免疫抑制治疗调节之间找到平衡。

2.4 血脂异常

在肝硬化患者中，由于肝脏胆固醇合成的改变，血脂异常的患病率较低［48］。然而在肝移植后的环境中，血脂异常非常常见，其发生率在50%～70%之间［44，49］。在大多数情况下，高甘油三酯血症发生在移植后的前六个月，在第一年保持其患病率，而在接下来的几年里逐渐下降。另一方面，高胆固醇血症和低水平的高密度脂蛋白浓度出现的时间较晚，随着发病率的增加，移植后第一年末约有30%的患者受到影响［50］。肝移植术后血脂异常的危险因素有年龄、饮食状况、遗传、其它代谢病（如高血压、糖尿病、肥胖症）、药物等［51，52］，而免疫抑制剂的应用则是血脂异常的主要危险因素，最近Toshima 等［49］研究发现环孢素的使用、皮质类固醇长期使用、受者年龄和体重比是影响移植后血脂异常的独立因素。血脂异常的初步治疗侧重于改变生活方式，如饮食、药物和锻炼，以及类固醇最小化。欧洲心脏病学会的最新指南［54］建议使用低密度脂蛋白浓度（LDL-C）作为治疗血脂异常的主要目标，而对于甘油三酯升高的患者，建议将HDL-C 作为次要目标。对于被列为心血管事件极高风险的患者，在一级和二级预防中，建议将LDL-C 在基线的基础上降低50%，目标为＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）。而对于高危患者，LDL-C＜1.8 mmoL/L（＜70 mg/dL）。移植后的血脂异常通常对饮食干预有抵抗力，但它对传统的降脂剂有反应。他汀类药物如普伐他汀被认为是治疗血脂异常的一线药物。尽管贝特类药物有效且相对安全，但由于担心肾功能不全、同型半胱氨酸水平和横纹肌溶解的风险增加，在CKD 患者中应谨慎使用［55］。对于持续性高胆固醇血症的患者，有研究［56］建议免疫方案将环孢菌素改为他克莫司，其研究中发现肝移植受者在改服用他克莫司后平均8 个月内，平均血清胆固醇水平从5.3±0.9 mmol/L 降至4.9±0.9 mmol/L（P=0.01）。如果患者在接受mTORi 治疗时出现高脂血症，并且最初使用降脂剂治疗失败，则建议减少mTORi 剂量或改用其他形式的免疫抑制。

3 小 结

代谢综合征及其组成部分是移植后常见的并发症，早期识别和正确处理这些代谢改变，早期采取改变生活方式、个体化免疫抑制方案和量身定制的药物治疗等仍然是改善肝移植患者预后的关键。进一步研究移植患者对这些问题的处理是必要的，也是迫切需要的。