慢性牙周炎与神经系统退行性疾病相关性的研究进展*

胡颖哲 徐全臣

神经系统退行性疾病(Neurodegenerative diseases，NDD)在老年人中发病率逐年提高。NDD 的具体发病机制尚不明确，目前无有效的预防和治疗措施[1]。研究表明，全身免疫系统的持续性炎症会对中枢神经系统(Central nervous system,CNS)产生有害影响，继而引发神经炎症，加速衰老过程中神经功能的恶化[2]。慢性牙周炎(Chronic periodontitis,CP)作为一种局部感染性疾病可通过多种途径引发全身炎症反应，从而影响CNS 的稳态平衡[3]。越来越多的研究表明，CP 和神经系统退行性变之间存在着某些紧密的联系，预防或控制CP 的发生发展或许是预防或改变NDD 进程的潜在策略。本文就CP 与常见NDD 之间的相关性及其影响神经系统的可能方式作一综述。

1.NDD

NDD 是由于机体特定神经元结构或功能逐渐丧失，进而导致认知和运动功能障碍的一类不可逆转的神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森症(Parkinson’s disease，PD)和多发性硬化症(Multiply sclerosis，MS)等。此类疾病以蛋白的错误折叠和沉积、突触功能障碍、自噬异常与缺失以及炎症为共同病理特征，临床主要表现为认知功能降低、痴呆及运动功能丧失，多发于老年人[4]。

2.CP

CP 是一类以牙龈炎症、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动为主要临床特征的慢性感染性疾病，是成年人失牙的首要原因[5]。2017 年第四次全国口腔健康流行病学调查结果显示，我国各年龄组人群的牙周患病率居高，中年和老年人群中牙周健康者分别仅为9.1%和9.3%。医学的迅速发展使人们逐渐意识到牙周病不再是单纯的口腔疾病，而与各种全身系统性疾病紧密相关[1]。

菌斑微生物是CP 的始动因子。牙周袋内的细菌成分和结构复杂，牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)是CP 的优势致病菌。CP 的发生发展过程中，细菌及其毒性产物和牙周局部组织产生的炎性介质可直接通过牙周袋内壁进入循环系统，导致菌血症或内毒素血症从而进一步加重全身系统性疾病；或是间接调节宿主免疫功能从而引起全身炎症反应[6]。

3.CP 与常见NDD的相关性

3.1 AD 2020 年一项Meta 分析研究结果显示，牙周炎患者更易发生痴呆症，预防和治疗牙周炎有助于控制全球痴呆症的流行[7]。一项包含27963 名50 岁中老年人的回顾性队列研究发现，与牙周健康组相比，具有10 年牙周病史的受试者患AD 的风险大大增加[8]。有学者调查了各年龄组受试者中痴呆症的发病率[9,10]，发现30 岁以上的牙周病患者更易于患痴呆症，且70 岁以上年龄组痴呆症发病率最高，但在20～29 岁年龄组中未发现痴呆症患者。以上结果提示牙周炎是导致痴呆和认知障碍的潜在危险因素之一，老年牙周炎患者更易出现认知功能降低。

AD 以神经细胞外β-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)的异常沉积为典型病理特征。2018 年的一项研究首次证明，成年小鼠在反复口服Pg 后导致神经变性和神经细胞外Aβ 的形成，提示低度慢性牙周病原体感染可导致与AD 一致的神经病理学发展[11]。研究人员用二维差分凝胶电泳分析CP 患者和对照组的血清样品，发现AD 和CP 之间存在直接血清蛋白联系，为两者之间的相关性提供了直接证据[12]。

牙周治疗干预后，AD 患者的记忆力得到改善，更好地管理牙周细菌能够预防AD 发生[13]。最新研究发现，在口服感染Pg 的小鼠大脑及脑脊液中显示Pg 浸润，给予其口服牙龈蛋白酶抑制剂可降低其脑部Pg-DNA 的含量、减轻神经毒性作用，抑制牙龈蛋白酶或许能够成为治疗AD 的潜在策略[14,15]。

CP 和AD 之间的联系已逐渐被学者们所关注，成为研究热点。二者皆为老年人群高发疾病，究竟是CP 促进了AD 的发展，还是AD 促进CP 的发生，抑或是二者相互影响推动病程发展，仍未得知。且目前研究中并未完全排除年龄及性别因素对这两种疾病的影响，因此需要更多的研究来进一步探索这两种疾病之间的因果关系。由于CP 的发展可以通过牙周系统治疗等方式进行有效的控制，因此学者们期望通过治疗CP 进而缓解AD 的症状，为未来治疗AD 探索新道路。

3.2 PD PD 在65 岁以上的人口中发病率达到2%～3%，在常见NDD 中位居第二，以含有α-突触核蛋白聚集体的细胞内包裹体为典型神经病理学特征[16]。研究人员调查了45例轻度PD 患者和45例同年龄非PD 患者的口腔健康状况，发现PD组的缺牙数和牙周病的患病率皆显著高于非PD组[17]。将伴有牙周炎的PD 患者的血液和标准生化指标与无牙周炎的PD 患者进行比较，结果显示两组之间白细胞和分叶嗜中性粒细胞的指标存在明显差异[18]，皆提示牙周炎和PD 之间存在潜在联系。

最新研究表明牙周炎引起的全身性低度炎症可能在PD 的早期导致神经功能障碍，这为学者们探索两者间的作用机制提供了新的思路[19]。迄今虽无直接证据证明CP 在PD 的发病机制中起作用，但充分研究表明慢性神经炎症与PD 的病理生理密切相关[16]。CP 很可能通过局部炎症-全身炎症-神经炎症这一途径影响PD 的发生发展，而PD 患者的运动功能及认知障碍也同样妨碍其对于日常口腔卫生的维护，从而增高牙周病患病风险。两者之间究竟如何相互影响需进一步研究，两者之间的相关性也需要更加充分的证据证明。

3.3 MS MS 是一种常见的CNS 特发性炎性脱髓鞘疾病，与机体的自身免疫有关，白质周围T淋巴细胞、巨噬细胞浸润，并伴发局部脱髓鞘病变，最终引发MS[20,21]。T 淋巴细胞在MS 的发生发展中发挥关键作用，其中T 淋巴细胞各亚群功能之间的平衡丧失是导致MS 的直接原因。CD4+T细胞受到激活后分化为Th17 细胞亚群并分泌其特有的细胞因子IL-17，诱导自体免疫反应，引发一系列神经炎症[22]。在CP 进展过程中，T 淋巴细胞同样发挥重要作用：受到特异性抗原信号刺激的CD4+T 细胞分化为Thl、Th2、Th17、Tregs 等细胞亚群，并且研究人员发现IL-17 这一细胞因子在Th17 细胞亚群中明显高表达。活化后的T 淋巴细胞与牙周致病菌、炎症因子及其他免疫细胞共同介导牙周炎症反应[23]。

2013 年曾有研究表明CP 与MS 之间存在关联，但这一结论2 年后被另一项研究所推翻[24,25]，直至今日，仍缺乏对于CP 与MS 两者相关性的研究。但根据上述T 淋巴细胞在这两种疾病各自发生发展中的作用，CP 与MS 的发病机制可能在机体的某些免疫反应或炎性通路上存在交叉，两者之间的相互关系有待进一步研究。

4.CP 影响CNS 的可能方式

4.1 血液循环途径 牙周炎发生发展过程中，牙周致病菌及其毒性产物可通过血液循环影响CNS并损害其功能[3]。

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4.1.1 直接途径 感染口腔红色复合体细菌(牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌、齿垢密螺旋体)的小鼠脑中被检测到Pg-DNA 序列，证实Pg 能够突破血脑屏障进入大脑[15]。脂多糖(Lipopolysacchari，LPS)是Pg 分泌的一种重要毒力因子，研究发现Pg-LPS 能够进入脑组织并上调大脑皮层炎症细胞因子的表达，导致小鼠的记忆和学习障碍[26]。于CP 患者而言，常规的拔牙、牙周手术、刷牙甚至使用牙线，都可能导致口腔致病菌进入全身血液循环，从而对CNS 产生影响。

4.1.2 间接途径 口腔病原微生物及其代谢产物可诱导全身免疫炎症反应，循环系统中的炎症因子水平的上升可激活CNS 炎症级联反应，诱导神经胶质细胞分泌大量的促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-1、6 和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等，造成脑细胞炎性损伤和坏死[3,27]。最新研究证实革兰氏阴性细菌能分泌一种直径20～250nm 的外膜囊泡(outer membrane vesicle，OMV)，其含有丰富的细菌LPS 并可调节机体免疫反应[28]。牙周致病菌可能通过这一间接途径参与CNS 免疫反应。

除上述外，近期研究发现以Pg 为代表的革兰氏阴性细菌表面存在一种外膜蛋白——孔蛋白，它能够从细菌胞浆移至细胞膜外，并控制细胞膜上小溶质的通过，影响细胞代谢[29]。学者们由此推测这或许是细菌诱导神经元凋亡的途径之一。

尽管很多研究证明牙周致病菌可通过血液循环途径影响CNS，但仍有学者对其存在异议，具体发生机制尚需更深入的研究。

4.2 神经旁路途径 口腔病原菌可通过与大脑相连的三叉神经、嗅觉神经和面神经等进入大脑，周围神经在将致病微生物运送至CNS 的过程中发挥了重要作用[30]。螺旋体是一种具有高活动性的革兰阴性细菌，能够沿神经纤维移动，具有较强的亲神经性。研究人员在AD 患者的大脑中检测到6 种口腔密螺旋体，由此提出口腔密螺旋体可能通过三叉神经的分支感染大脑[31]。

4.3 软脑膜细胞介导途径 学者们发现，软脑膜细胞在将全身炎症信号转移至小胶质细胞(microglia,MG)的过程中发挥重要作用。由此提出一条由全身炎症诱导CNS 神经炎症的新路径，即软脑膜细胞介导路径[32]。

MG 是CNS 驻留免疫细胞，MG 功能紊乱可引起或加重神经元损伤，其介导的神经炎症是神经退行性变的重要机制之一[33]。Liu 等首次提出巨噬细胞可分泌炎性物质作用于软脑膜，诱使其释放出相应的促炎因子，刺激CNS 内的MG[34]。Pg-LPS刺激后的软脑膜细胞进一步处理MG，与单纯用Pg-LPS 处理的MG 相比，前者TNF-α 和IL-1β的mRNA 表达水平显著增加，说明软脑膜细胞分泌的细胞因子在MG 活化过程中发挥重要作用，支持软脑膜在外周炎症影响神经系统炎症过程中发挥信使功能[34]。牙周致病菌及其产物通过刺激软脑膜细胞释放炎症因子，使MG 发生活化并产生TNF-α、IL-1β 等。其中TNF-α 在神经炎症、血脑屏障破坏、脱髓鞘等病理改变中发挥重要作用，参与了NDD 的发生发展[27,34]。

除神经毒性作用外，软脑膜细胞还可刺激MG分泌IL-10 等抗炎因子，与促炎因子一同调节CNS内的免疫平衡[35]。

综上所述，软脑膜细胞在外周炎症影响神经炎症的过程中可能发挥着重要的作用。牙周致病菌或许可通过软脑膜细胞介导路径影响CNS。虽然目前有关该途径的研究为数不多，为探索牙周炎与NDD 的相关性开辟了新方向。

4.4 NLRP3 炎症小体途径 炎症小体是先天性免疫系统的重要组成部分，先天性免疫介导的神经炎症在NDD 的发生发展中发挥关键作用。激活的NLRP3 炎症小体活化MG 并使其分泌IL-1β 和IL-18，进而引发神经炎症，被认为是NDD 中最具特征的炎症体[36]。

NLRP3 的激活有助于Aβ 的积累，在AD 的发生发展中发挥关键作用。敲除NLRP3 基因的小鼠在很大程度上避免了空间记忆丧失和其他与AD相关的后遗症，检测发现其大脑中IL-1β 的水平降低，Aβ 的清除率提高[37]，提示通过抑制NLRP3炎症体活性或许能有效地干预AD 的进展。另有研究发现抑制NLRP3 激活可减少大脑的MG 焦亡，减轻神经元功能损伤，进而改善大脑认知功能[38]。

Yamaguchi 等首次证明了Pg 通过激活NLRP3引发炎症反应，促进牙周病的发展[39]。与健康人相比，CP 患者的牙周组织和唾液中NLRP3 及龈沟液中IL-1β 的表达明显增高[40]。

已有研究发现肺内NLRP3 激活引起的外周炎症可引发脑内神经炎症，从而扩大中枢炎症反应,加重脑内多巴胺能神经元的退化[41]。那是否有这样的可能：CP 的发生激活牙周组织内NLRP3 小体，引发外周炎症继而导致神经炎症，损害CNS；或是牙周致病菌(如Pg)进入CNS 直接激活脑内NLRP3炎症小体，活化MG 进而引发神经炎症，导致神经元的损伤。目前并无相关研究报道，未来仍需要进一步探究。

4.5 微生物-肠-脑轴途径 微生物-肠-脑轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统，涉及免疫、内分泌及神经通路机制。肠道菌群结构的改变可能导致机体免疫功能障碍和稳态失衡，从而引发多种系统性疾病。近年来大量对微生物-肠-脑轴的研究表明，肠道微生物参与调节人类行为和认知，其失衡可能导致神经炎症和认知障碍[42]。

口腔作为消化道的起点，其菌群失衡会诱导肠道微生物群组成、屏障功能和免疫系统发生变化，从而导致以全身低度炎症为特征的疾病风险增加。有研究发现口内涂布Pg 的小鼠肠道菌群发生变化、肠紧密连接蛋白mRNA 表达降低以及血清内毒素水平升高，由此支持因口腔菌群失调引起的肠道微生物改变介导全身性疾病这一假说[43]。动物实验发现，在建立小鼠实验型CP 模型1 年后，CP 组小鼠大脑神经元突触受到损伤、MG 被激活，并伴有进行性认知障碍，并且其唾液和粪便的微生物多样性明显高于正常组，证明CP 影响口腔和肠道菌群的结构。进一步研究发现，CP 组小鼠血清中LPS的浓度显著增加且血脑屏障受到损伤，这表明CP诱导的肠道菌群失调和引发的全身炎症能够损伤血脑屏障，导致神经元损伤[44]。这一发现为微生物-肠-脑轴在CP 与AD 关系中的可能作用提供了直接证据。

目前研究已证明牙周炎与肠道菌群、肠道菌群与神经系统以及牙周炎与神经系统之间各存在相互影响的关系，然而对于这三者之间的相互作用关系及作用机制的研究仍处于空白。未来的研究可着重于探索CP、肠道菌群及NDD 之间的关系及可能的相关机制，或许能通过微生物-肠-脑轴这一途径防治与CP 相关的认知功能障碍。

5.小结与展望

CP 可能通过调节宿主全身免疫反应参与NDD的发生发展，牙周致病菌及细胞因子可通过血液循环、神经旁路等多种途径影响CNS，造成神经元的损伤。虽然AD、PD 及MS 的临床表现略有差异，但三者所导致的认知及行为功能障碍皆能影响患者对于日常口腔卫生保健的实施，从而引发或加剧患者牙周疾病。NDD 和CP 皆为老年人群高发疾病，如何完全排除年龄因素对于两者相关性研究的干扰，仍是一个有待解决的研究难题。由于目前对于NDD 发病和进展机制的认识有限，且缺少研究资料来证实和阐明CP 影响NDD 的具体机制，因此未来研究一方面应着重于为二者是否存在相关性及具体作用机制继续寻找直接证据；另一方面可尝试对NDD 患者进行牙周干预治疗并观察其治疗效果及预后，从而为NDD 患者的治疗方式寻找新策略。