早期子宫内膜癌复发的风险因素*

韩瑛，刘崇东

100020北京，首都医科大学附属北京朝阳医院 妇产科

近年来，子宫内膜恶性肿瘤的发病率逐渐升高，成为威胁女性健康的主要疾病之一。2020年我国数据显示子宫内膜恶性肿瘤发病率位于女性恶性肿瘤的第9位[1]。截止2021年末，美国癌症协会数据统计，新发子宫恶性肿瘤共有67 120例[2]。子宫内膜癌患者多有异常阴道出血流液等临床表现，易于早期发现[3]，约有80%以上的子宫内膜癌在早期(I～II期)确诊[4]。早期内膜癌患者的生存预后整体较好，5年生存率约95%以上[4]。但在临床中可以见到，部分早期子宫内膜癌患者甚至是低级别早期内膜癌患者，会出现治疗后的复发和转移，其预后较差。这可能与肿瘤的临床病理特点、肌层浸润模式、肿瘤分子分型及手术路径选择等因素相关。本文通过回顾国内外文献，对该问题进行综述。

1 临床病理因素对预后的影响

由于子宫内膜癌的发病特点，患者多因绝经后阴道出血、不规则阴道出血排液就诊，易于早期发现。大部分患者确诊时常常处于Ⅰ～Ⅱ期，约80%为I期，治疗效果较好，5年生存率95%以上。但临床中可以见到一些早期子宫内膜癌患者，在治疗后3～5年内出现了局部复发或远处转移[5]，一旦出现局部复发或远处转移，患者的预后明显变差，5年生存率降低至68%和17%[6]。甚至一些低危型I期的子宫内膜癌患者，可能在治疗后3年出现复发，导致不良预后[7]。有研究显示，20%的I期子宫内膜癌患者在治疗后半年至3年可能出现肿瘤复发[8]。一项回顾性研究分析了78例接受手术治疗的早期子宫内膜癌患者，结果显示其中位复发时间为46个月，总复发率为16.7%(13/78)，其中6例(46.2%)在术后3年内复发，另有3例(23.1%)在5年后出现复发。对复发病例的治疗结果分析显示，早期子宫内膜癌虽然复发率不高，但复发后治疗效果差，仅3例(23.1%)经过治疗后复发病灶消失，余患者均死于肿瘤复发[9]。

既往多项研究显示，影响子宫内膜癌患者复发转移及预后的主要临床病理因素包括：年龄、肿瘤分期、病理类型、肌层浸润深度以及有无淋巴脉管瘤栓等，子宫内膜癌患者的术后辅助治疗策略也是基于以上因素进行选择[8]。近年来，年轻女性子宫内膜癌的患者数量呈上升趋势，近7%的病例在44岁之前确诊[10]。有研究显示，年龄超过60岁的子宫内膜癌患者，其各个期别的肿瘤复发率均更高、预后更差，提示年龄是影响早期内膜癌患者不良预后的独立危险因素[11]。子宫内膜样癌是子宫内膜恶性肿瘤最主要的组织病理类型，约占80%～90%。研究数据显示早期子宫内膜癌的肿瘤复发率约为2%～26%，最主要的影响因素为肿瘤的分化程度[10]。一项回顾性研究分析显示，对于早期子宫内膜癌，年龄大于45岁、肿瘤深肌层浸润、病理类型非腺癌以及伴有淋巴脉管间隙浸润的患者预后更差[12]，多因素分析显示伴有淋巴脉管间隙浸润及盆腔淋巴结转移是早期子宫内膜癌患者预后的独立危险因素[12]。近期国内的一项回顾性研究纳入了159例I期子宫内膜癌患者，分析了各临床病理因素与生存时间之间的关系。结果显示病理学类型、组织分化程度和肿瘤浸润深度是患者5年生存率的独立影响因素[13].

Dewdney等[14]的回顾性研究分析了影响早期子宫内膜癌患者生存预后的相关因素。研究纳入了肿瘤分期、病理类型、组织分化程度以及肌层浸润深度等因素。研究结果显示I期子宫内膜癌患者的3年无进展生存率(disease free survival,DFS)为98.0%，II期患者的3年DFS为71.4%，差异有统计学意义，提示肿瘤分期是患者预后的独立危险因素。肿瘤的组织分化越差，越可能发生肌层浸润和子宫浆膜层受累，也更容易发生淋巴结转移，并且这部分患者的治疗效果和生存预后更差。多项研究结果显示子宫内膜癌的病灶最大直径与发生淋巴结转移相关，是预测早期子宫内膜癌患者预后的因素之一[15- 18]。也有研究结果表明，肿瘤病灶的最大直径与早期内膜癌复发和转移相关，结果显示肿瘤最大直径大于2 cm的患者3年DFS为81.8%，小于等于2 cm的3年DFS为96.2%，且差别有统计学意义，提出肿瘤直径是影响早期内膜癌患者预后生存的独立危险因素[19]。

2 肿瘤的肌层浸润模式对预后的影响

早期子宫内膜癌患者的生存预后除了受年龄、肿瘤组织分化等临床病理因素的影响，还有其他可能未完全确定的因素，其中最主要的就是子宫内膜肿瘤的肌层浸润模式。子宫内膜癌的肌层浸润模式有5种：渗透式浸润、推挤式浸润、腺肌症样浸润、恶性腺瘤样浸润和微囊性伸长及碎片式浸润(microcystic, elongated and fragmented,MELF)[20]。

多项研究显示子宫内膜癌的MELF肌层浸润模式与生存预后不良因素相关[21-22]。关于早期子宫内膜癌肿瘤肌层浸润模式与其生存预后之间关系，也有许多研究逐步开展，但总体病例数量较少。MELF是子宫内膜癌的一种特殊肌层浸润模式，较为少见，多表现为和其他几种浸润模式混合出现或者伴随某一种浸润模式出现，具有特征性的形态学及免疫组化表达。其特征性形态学表现主要包括：常见于子宫深肌层，呈现微囊状、拉长及碎片状等特征性腺体表现，肿瘤细胞质呈嗜酸性，腺体腺腔由鳞状细胞、扁平状及类似内皮的细胞被覆，腺体周围常见黏液性基质及中性粒细胞等炎症细胞。有研究认为，子宫内膜癌鳞癌及黏液性癌可能与MELF浸润相关，并且在透明细胞癌和浆液性癌中也可能会出现[23]。MELF浸润区域肿瘤细胞的免疫组化特点提示其处于生长停滞或细胞衰老的状态。上皮间质转化是MELF被认可的免疫组化表达分子机制[23]。有研究发现，MELF型浸润中可以检测到CD133、CD44和Sall4等标志物，这些与肿瘤干细胞相关的标志物往往提示肿瘤预后不良[24]。

术前影像学检查对于子宫内膜癌MELF浸润的诊断价值也逐渐被关注。一项前瞻性研究纳入了850名子宫内膜样癌患者，分析其术前超声特点，结果显示伴有MELF浸润的197例(23.2%)患者术前超声图像显示子宫内膜更厚，肿瘤血管更丰富，并呈现多灶血管模式。MELF模式与子宫肌层的深肌层、宫颈间质受累、肿瘤期别晚以及淋巴结转移相关。结果提示伴有MELF浸润的子宫内膜癌肿瘤体积更大，血管丰富且多为多灶性血管，并且伴有MELF浸润的肿瘤期别会更晚(≥IB)，淋巴结转移率约为非MELF浸润的两倍[25]。

关于MELF浸润与子宫内膜癌患者淋巴血管间隙浸润(lymphovascular space invasion,LVSI)和淋巴结转移之间的关系，也有较多研究[26-27]。一项研究纳入了129例早期子宫内膜癌患者，对其进行MELF浸润状态评估，结果显示20例(15.5%)患者伴有MELF浸润，通过检测错配修复蛋白、p16、p53和β-连环蛋白，20例患者中均见到LVSI。结果提示伴有MELF浸润的患者肿瘤发生LVSI及淋巴结转移的风险增加。另有一项研究显示，有MELF浸润模式的患者有19.4%复发，无MELF浸润模式的患者有15.8%复发，且LSIV和MELF浸润同时存在是发生盆腔淋巴结转移的重要预测因子，提出MELF肌层浸润模式对子宫内膜癌患者的预后有显著影响，同时也是发生淋巴结受累的重要危险因素[27]。

有研究关注MELF肌层浸润与免疫系统间的关系，提示其之间的关联性可能参与肿瘤预后的影响。研究发现在子宫内膜癌MELF浸润病灶中，T淋巴细胞及巨噬细胞的数量明显降低，与B淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等其他免疫细胞相比有统计学差异(P<0.01)，提示伴有MELF浸润的患者，可能对于免疫治疗效果不乐观[28]。KRAS基因突变在伴有MELF浸润的子宫内膜癌中较为常见，但在发生机制上尚不明确，其与KRAS、BRAF基因突变没有直接联系[28]。最近的一项研究表明ARID1A基因表达缺失和程序性细胞死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)阳性表达有相关性，而子宫内膜癌MELF浸润与ARID1A基因表达缺失有关系，提出MELF浸润可能帮助判断对免疫检查点抑制药物的效果[29]。

在早期子宫内膜癌复发的病例中，有部分为分化较好(高分化及中分化)的临床低危型患者，而肿瘤肌层浸润模式在低危型早期子宫内膜癌患者中的意义也受到了关注。一项回顾性研究分析了高分化子宫内膜样癌MELF浸润与临床病理特征之间的关系以及对预后的影响。结果显示在512例高分化子宫内膜样腺癌患者中，MELF型浸润发生率为12.9%(66/512)。MELF浸润与肿瘤发生宫颈间质浸润、子宫深肌层浸润、LVSI及淋巴结转移有关。MELF模式是淋巴结转移的独立危险因素。伴有MELF浸润型和不伴有MELF浸润型患者的5年无进展生存率分别为95.0%和96.0%。结论认为伴有MELF浸润的低危型早期子宫内膜癌患者更容易出现宫颈间质浸润、深肌层浸润、淋巴脉管瘤栓及淋巴结转移。但MELF浸润对低危型早期子宫内膜样癌患者的预后没有显著影响[30]。另有一项回顾性研究，分析了高分化和中分化子宫内膜样腺癌肌层浸润模式与临床病理特征以及免疫组化标记物表达的相关性。该研究共纳入175例高分化和中分化的子宫内膜样腺癌患者，结果显示5种浸润类型中渗透式浸润比例最高，占45.1%(79/175)，其次为推挤式浸润(29.7%,52/175)和腺肌症样浸润(25.2%,44/175),未见到恶性腺瘤样浸润和MELF肌层浸润为主的病例。在以推挤式浸润为主的子宫内膜样癌患者中，患者常表现为年龄小、较少出现子宫深肌层浸润、不易出现LVSI和盆腔淋巴结转移，该浸润模式预后较好，这与其很少伴有MELF型浸润有关系。而在伴有MELF肌层浸润的子宫内膜样癌患者中，患者常表现为：年龄大，期别高、组织学分化差，容易发生深肌层的浸润和LVSI、盆腔淋巴结转移，相比没有MELF浸润的患者预后差[30]。

3 TCGA分子分型对预后的影响

近年来，子宫内膜癌的TCGA分子分型已被广泛接受和认可。TCGA分子分型将子宫内膜癌分为四种分子亚型：高微卫星不稳定(high microsatellite instability，MSI-H)型、POLE基因突变型、低拷贝数变异型和高拷贝数变异型。POLE基因突变型通常具有较好的组织学分级，预后较好；其次是MSI-H型；预后最差的是高拷贝数变异型，而低拷贝数变异型的预后界于高拷贝数变异型与MSI-H两组之间。有研究分析了伴有MELF浸润的子宫内膜癌患者TCGA的分型特点，共纳入了384例子宫内膜癌患者，对其病理切片进行整理分析，结果显示52例(13.5%)患者出现了MELF浸润，其中21.1%(11/52)的患者为MSI-H型，5.8%(3/52)为高拷贝数变异型，71.2%(37/52)为低拷贝数变异型，PLOE突变型最少，仅有1例(1.9%)[31]。TCGA分型中的MSI-H型主要特点为MMR基因MLH1启动子高甲基化，研究结果显示存在MLH1基因启动子甲基化的患者中，有56%的伴有MELF型浸润，而非甲基化患者中仅有9%伴有MELF，表明子宫内膜癌MELF型浸润可能与MLH1基因启动子甲基化密切相关，值得进一步研究[29]。

TCGA分子分型与子宫内膜癌的临床病理特点也有密切关联。一项回顾性研究结果显示，POLE突变组的组织类型均为子宫内膜样癌，微卫星不稳定型(microsatellite instability,MSI)、低拷贝数组约90%以上为I型子宫内膜癌，而高拷贝数组中约60%左右为II型子宫内膜癌。MSI组及低拷贝数组中高分化占多数，约60%左右，POLE组及高拷贝数组低分化肿瘤明显增加，高拷贝数组未分化肿瘤比例最高。POLE组多为早期子宫内膜癌，少部分为IB期和II期。MSI组和低拷贝数组大部分为早期子宫内膜癌。高拷贝数晚期(III期及IV期)比例明显增高[32]。

4 手术路径对预后的影响

因微创手术有损伤小、并发症少，患者恢复快等优势，临床中腹腔镜及机器人辅助入路的微创手术已常规应用于早期子宫内膜癌治疗[33-34]。随着全球对宫颈癌微创手术安全性的关注以及质疑，微创手术路径对于早期子宫内膜癌的治疗的安全性也引起了较多的关注。对其安全性的质疑主要包括两个方面，一个是微创手术过程中举宫器械的应用是否增加肿瘤播散的风险，因为手术中举宫器的应用可能破坏子宫肌层，可能造成子宫内膜线的破坏、子宫肌层的裂开、输卵管的污染等[35]；另一个是医源性肿瘤溢出对于早期子宫内膜癌预后的影响[36～40]，有学者认为举宫器挤压肿瘤组织会造成组织的破碎，从而引起肿瘤细胞经过淋巴脉管进行播散[37]，例如子宫过大时，微创手术中挤压子宫、环切阴道壁取出子宫等都有可能造成肿瘤的医源性播散，是否会导致较差的肿瘤结局有待研究。但目前针对微创手术用于早期子宫内膜癌是否影响患者预后尚没有充分的证据，有待进一步开展前瞻性研究进行证实。微创手术为早期子宫内膜癌患者带来的获益很多，临床中更需要加强无瘤观念和无瘤操作，以降低对患者预后的不良影响。

5 总 结

子宫内膜癌由于其发病特点，易于早期发现，大部分患者确诊时常常处于I～II期，手术治疗效果较好，预后及生存理想。但仍有部分早期患者会在治疗后出现局部复发及远处转移，可能与临床病理因素、肌层浸润方式、分子分型及手术路径等相关，有进一步探讨的价值。

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