重视妇科恶性肿瘤患者发生第二原发性癌症的风险

张国楠

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心

2020年，全球约有133.5万例新发妇科常见恶性肿瘤(子宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌)[1]。尽管妇科恶性肿瘤的新发病例在逐年增加，但随着医疗技术日新月异的发展，妇科恶性肿瘤患者的生存期与生活质量也在不断提高，治愈或生存者的数量也在逐渐增加[1-2]。三大妇科常见恶性肿瘤的5年生存率不尽相同：子宫内膜癌最高(81%)，宫颈癌居中(66%)，卵巢癌最低(48%)[1]。

妇科恶性肿瘤患者与其他恶性肿瘤患者一样，面临着许多与恶性肿瘤相关的问题，包括发生第二原发性癌症(second primary cancers，SPC)的风险[2-3]。这些SPC是影响患者生存期和生活质量的主要原因之一[2-4]。发生SPC的风险增加可能是生活方式、生活环境、遗传和/或治疗因素等综合作用的结果，包括对首发恶性肿瘤有效的放疗、化疗等[2-5]。对于某些恶性肿瘤，在首发恶性肿瘤确诊后长达10年的时间内，其发生SPC 的风险仍然很高[6]。随着妇科恶性肿瘤患者生存期的延长和生存者人数的增加，其中SPC的人数也会逐渐增加[2,4,7]。

Adjei Boakye等[2]从美国国立癌症研究所管理的监测、流行病学和结果(surveillance,epidemiology and end results,SEER)数据库(2000～2016年)中检索确诊妇科恶性肿瘤的患者，共有30.1万例存活的妇科恶性肿瘤患者，其中有1.9万例(6.3%)发生了SPC。与其他恶性肿瘤人群相比，妇科恶性肿瘤生存者患SPC风险会更高；SPC风险因首发妇科恶性肿瘤的解剖部位而异。现有文献表明，与其他恶性肿瘤相比，宫颈癌、阴道癌和外阴癌的生存者发生SPC的风险增加[5-8]。因此，有必要对妇科恶性肿瘤生存者进行可能的SPC监测。

1 SPC的定义

根据SEER数据库中多原发癌和组织学登记编码及国际癌症研究机构(Internatinoal Agency for Research on Cancer，IARC)多原发癌编码规则[7]认为，SPC定义为在第一原发癌确诊后≥6个月发生的癌症，且与第一原发癌(首发癌)不在或在同一部位、但组织学类型不同，须排除首发肿瘤的浸润、转移以及复发[9]，是原发恶性肿瘤。但也有将SPC定义为发生在首发恶性肿瘤诊治后≥2个月发生的另一新的原发恶性肿瘤[2]。

SPC可能与第一原发恶性肿瘤具有共同的遗传易感性和危险因素，或者它反映了第一原发恶性肿瘤经治疗之后的延迟效应。与癌症复发不同，SPC是一种全新的癌症，其癌细胞的来源或组织学类型不同于首次癌症。SPC可发生在与首次癌症不同的部位，也可发生在同一部位。通过共同的遗传易感性和危险因素来寻求SPC的早期检测手段是近年来新的研究关注点之一。

2 妇科恶性肿瘤患者SPC的分类与特点

对于已经历过一次妇科恶性肿瘤带来的精神、身体和经济方面的打击的患者来说，SPC对其可能是毁灭性的打击[2-3]。因此，了解首发妇科恶性肿瘤患者SPC的风险是必要的，以改善这一患者群体的预后与生活质量。妇科恶性肿瘤患者SPC根据解剖部位不同可分为两大类：发生于女性生殖系统的SPC和非女性生殖系统的SPC。研究显示，妇科恶性肿瘤患者SPC的风险，有以下几种特点:1)与非妇科恶性肿瘤人群相比，妇科恶性肿瘤生存者患SPC的风险增加，包括SPC仍是妇科恶性肿瘤的情况。首发阴道癌及外阴癌者发生SPC的风险最高，标准化发病率(standardized incidence ratio，SIR)为2.1；2)不仅第二原发性妇科恶性肿瘤(阴道癌、外阴癌和宫颈癌)的风险普遍增加，同时其他系统的SPC(如肺和支气管癌、急性髓细胞白血病、膀胱癌)的风险也显著增加；3)所有妇科恶性肿瘤患者在确诊后5年内发生SPC的风险呈持续升高；4)子宫颈癌、外阴癌和阴道癌等HPV相关型恶性肿瘤后，与HPV相关型SPC的发生风险也会增加；5)一些遗传易感性疾病，如林奇综合征(Lynch syndrome，LS)，发生SPC的几率增加；6)与遗传因素有关的癌症: 胚系BRCA1/2突变的卵巢癌患者的乳腺癌发病风险增加，二者可能前后相继发病。

3 做好首发肿瘤的随访是及时发现SPC的关键

在制定妇科恶性肿瘤生存者的随访监测方案时，一方面要做好首发癌症的随访，监测其病情变化，及时发现复发转移；另一方面要兼顾可能发生的SPC的筛查，重要的是要分析发生SPC的风险因素及其可能发生SPC的时间(潜伏期)和部位，相应的进行重点筛查。对这一人群的持续监测对于尽早发现潜在的SPC至关重要，从而可以提高患者的治愈率和生活质量。

3.1 SPC发生于女性生殖系统

当按风险因素分层分析SPC风险时，发现在诊断首发恶性肿瘤后的第1年，所有妇科恶性肿瘤发生SPC的风险均增加，其患病风险在1～5年的时间内仍在升高。首发为阴道癌、外阴癌和子宫颈癌的幸存者的患SPC风险甚至在10年的随访后仍在升高，这与一般情况下SPC的风险随着潜伏期的增加而降低有所不同，这可能与高危型HPV持续感染有关。相反，子宫内膜癌存活者5年后发生SPC的风险逐渐降低。

3.2 SPC发生于非女性生殖系统

对非女性生殖系统的SPC，一般都是在首发妇科恶性肿瘤的随访中发现的，因此，系统而全面的随访，包括询问病史与家族史(特别是LS)、查体、影像学检查(彩超、CT、MRI，必要时PET-CT)以及实验室检查(肿瘤标记物等)，综合分析才能得出及时的正确诊断。

在所有妇科恶性肿瘤患者中，相对而言，SPC中阴道癌的风险最高(SIR=13.80,95%CI12.50～15.20)。其次是外阴癌(SIR=6.81,95%CI6.31～7.34)，第3位是急性髓细胞白血病(SIR=2.29, 95%CI2.03～2.57)。其他风险增加的SPC部位包括子宫颈(SIR：2.64～3.36)、肺和支气管(SIR：1.82～2.51)、膀胱(SIR：1.22～3.13)、肾脏(SIR：1.52～2.05)和急性髓系白血病(SIR：1.69～4.53)[2]。

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，既往文献很少涉及卵巢癌的SPC报道，其原因可能与卵巢癌转移与复发率高、预后差、患者生存期短有关。大约15%的卵巢癌患者携带有胚系BRCA1/2突变[10]，在新的卵巢癌治疗全程管理模式下，这类患者可显著获益于PARP抑制剂维持治疗，预后得到极大改善、甚至达到治愈。但是，胚系BRCA1/2突变者同时也是乳腺癌的高风险人群，对这部分卵巢癌患者的全程管理中乳腺癌的筛查应该引起足够的重视，因此，本期专门给出了这类患者的乳腺癌筛查指导意见[11]。

4 结 语

在妇科恶性肿瘤生存者中，SPC给患者的生活质量带来了显著的风险与影响。与其他恶性肿瘤人群相比，大约1/15的妇科恶性肿瘤患者发生SPC，而首发阴道癌者的风险最高，其次是外阴癌和子宫颈癌；SPC部位除了女性生殖系统以外，肺、支气管、膀胱、急性髓系白血病及乳腺癌也比较多见。所有首发癌生存者在诊断后的前5年罹患SPC的风险持续升高，子宫颈癌和外阴癌生存者在过去10年罹患SPC的风险持续升高。研究分析SPC结果可以帮助医护人员定制随访与生存护理计划，以匹配患者的个人需求和风险。鉴于癌症病因学和癌症护理的复杂性，需要更多的研究来确定妇科恶性肿瘤患者处于特定SPC高风险的因素，以及发生SPC的可能时期，提高患者的生存期与生活质量。