局部晚期食管癌综合治疗研究进展*

宗正东，姜凯元，田东

637000 四川 南充，川北医学院附属医院 胸心外科(宗正东、姜凯元、田东)； 637000 四川 南充，川北医学院 临床医学院(宗正东)

食管癌在世界范围内癌症的发病率及死亡率分别位于第10位和第6位[1]。由于食管癌早期症状不明显，确诊时患者病情往往已进一步发展。局部晚期食管癌具有侵袭食管周围组织的特点，常采用手术和放化疗治疗。近年来，我国食管癌患者生存率不断提高，很大程度上得益于食管癌单学科的治疗模式向以手术为主的综合治疗模式转变。目前，对于局部晚期可切除的食管癌，手术治疗方法主要包括单纯手术和新辅助治疗联合手术；而对于不可切除的局部晚期食管癌多进行根治性放化疗以及转化治疗后手术，接受不同治疗的患者预后不同，临床医生对其认知往往不够全面[1-3]。本文就局部晚期食管癌以手术为主的综合治疗进行综述，以期为局部晚期食管癌患者最佳治疗方式的选择提供参考依据。

1 新辅助治疗联合手术

1.1 新辅助化疗联合手术

随着以手术为主的综合治疗模式的发展，新辅助治疗联合手术已逐渐成为局部晚期食管癌患者的标准治疗手段，并且在术后生存方面明显优于单独手术[3]。OEO2研究[4]发现，对于可切除的食管癌患者，化疗联合手术的R0切除率为85.7%，患者的5年生存率为23.0%;而单纯手术患者的R0切除率为73.6%,5年生存率为17.1%,均明显低于化疗联合手术。RTOG 8911研究[5]表明，不同病理类型患者新辅助化疗后的总体生存率无显著差异，但对化疗有反应的患者生存明显获益，中位生存期长于单纯手术患者(3.0年vs1.3年)。新辅助化疗联合手术对患者的预后也有积极的影响。局部晚期食管癌患者的5年生存率及无复发生存率分别为56%以及55%，5年局部控制率为84%，晚期并发症的5年发病率为22%，证明新辅助化疗联合手术能够提高局部控制率[6]。采用此法的局部晚期食管癌患者术前通常进行2～3个周期的化疗，但我们前期的研究首次证实单周期足量的新辅助化疗对局部晚期食管癌患者也是安全有效的[7]。

对于新辅助化疗中达到病理完全缓解(pathological complete remission，pCR)的患者，是否需要行食管癌切除术仍有争议。Barbetta等[8]发现，约有三分之一的pCR患者仍然复发，肿瘤分化程度是其独立的危险因素。Soror等[9]的回顾性分析显示，达到pCR的患者中总生存期(overall survival，OS)以及无病生存期(disease-free survival，DFS)较长，因此可以考虑改变手术策略或不进行手术，以避免可能的手术风险及并发症。preSANO研究[10]探索用于临床反应评估技术的最佳组合，主要终点为临床反应与切除标本最终病理反应之间的关联。结果表明，内镜下bite-on-bite活检、细针穿刺、内镜超声足以用于监测肿瘤局部残留，PET-CT足以用于监测远处转移，籍此可以判断手术是否必要。大量研究证明与单独手术相比，新辅助化疗可显著改善预后，且腺癌患者受益最为明显。但对于化疗后达到pCR的患者是否需要进一步手术，尚需进一步研究。

1.2 新辅助放化疗联合手术

新辅助放化疗也是局部晚期食管癌患者的一项选择。NCCN及CSCO指南均推荐此法作为局部晚期食管癌患者治疗的首要选择。CSCO指南[11]推荐，新辅助治疗后的手术时机是在患者身体条件允许的情况下，放化疗结束后4～8周，化疗结束后3～6周;对于距环咽肌<5 cm的颈段或胸段食管癌患者首选根治性放化疗+化疗；对于局部晚期的胸段食管癌患者应首选新辅助放化疗+食管切除术。

据报道，新辅助放化疗联合手术R0切除率可达89.1%，3年生存率为52%[12]，同时能获得更高的pCR率以及淋巴结清扫率。CROSS研究[13]将患者分为新辅助放化疗+手术组及单纯手术组，比较其生存差异发现，新辅助放化疗+手术组中位OS为48.6个月，5年生存率为47%，显著高于单纯手术。2021年CROSS课题组报道，新辅助放化疗组10年OS为38%，且复发主要集中在3年内[14]。NEOCRTEC5010重点关注新辅助放化疗对局部晚期食管鳞癌的作用，结果发现患者R0切除率为98.4%，中位OS及 DFS均为100.1个月，5年OS率为59.9%，5年DFS率为63.6%[15-16]。患者术后生存期延长与放化疗后肿瘤缩小，R0切除率增高有关。但此方法在选择上也存在一定的局限性，肌肉减少症与放化疗中出现的毒性反应相关[17]。Pucher等[18]比较了新辅助化疗与新辅助放化疗联合手术两组患者的预后，发现两组患者的术后并发症发生率、OS以及DFS均无显著差异，但新辅助放化疗组患者的pCR率和R0切除率明显更高。新辅助放化疗可改善OS，同时可能增加术后死亡的风险。肿瘤组织学类型及病理分期仍可能对结果产生影响但尚未证实，因此，新辅助治疗方式的选择应根据具体情况，由临床、病理医生以及患者共同决定。

1.3 新辅助免疫治疗联合手术

自2011年易普利姆玛上市以来，免疫治疗在恶性肿瘤中的应用迅速发展。近年来，新辅助免疫治疗联合手术逐渐运用于局部晚期可切除的食管癌患者。Sihag等[19]对比术前行免疫治疗联合放化疗以及单纯放化疗两组患者，发现两组患者的并发症发病率以及死亡率均无明显差异。在一项Ⅱ期试验中[20]，新辅助免疫治疗的局部晚期患者pCR率达46.1%，1年生存率为82.1%，生存质量显著改善。研究指出[21]免疫联合放化疗治疗的患者pCR率较新辅助放化疗更高，而毒性反应和并发症发病率无明显差异。目前，免疫治疗仍处于起步阶段，但已有研究取得积极结果。NICE研究[22]评估新辅助免疫治疗联合化疗的疗效，发现患者的pCR率为45.5%，R0切除率为100%。KEEP-03研究[23]分析了新辅助免疫治疗联合化疗的安全性及可行性，患者R0切除率为100%。Zhang等[24]的研究也显出较好结果，患者主要病理缓解率达50%。帕博利珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌的PALACE-1研究[25]共纳入20例患者，其手术率达90%，pCR率为55.6%，最常见的Ⅲ级不良反应是淋巴细胞减少症。在此基础上，PALACE Ⅱ期试验将入组143例患者，采用与PALACE-1相同的方案治疗并联合手术，主要探究 pCR率，R0切除率及3年生存率等，其进一步结果值得期待。新辅助免疫治疗已成为目前治疗晚期癌症患者的研究热点并展现出可观的临床疗效。

2 根治性放化疗

对于不具备手术指征的局部晚期食管癌患者而言，根治性放化疗(definitive chemoradiotherapy，dCRT)是常采用的治疗方案。化疗常使用5-氟尿嘧啶+顺铂、5-氟尿嘧啶+顺铂+多西他赛以及5-氟尿嘧啶+顺铂+表柔比星等化疗方案，同时联合50～60 Gy的放疗以达到治疗效果。但通常预后不佳，采用这些方案治疗的局部晚期食管癌患者总体CR率为15.0%～60.0%，3年生存率为23.0%～43.9%，中位生存期为10～29个月[26]。放化疗对正常组织的损伤是其预后较差的主要原因。就剂量而言，JCOG0303[27]比较了标准剂量与低剂量化疗的疗效，两组OS分别为13.1个月和14.4个月，3年生存率分别为25.9%和25.7%。而另一项Ⅱ期研究[27]显示，降低放疗剂量可以减少晚期毒性以及食管炎的发病率，患者CR率为52.4%，中位生存期为29个月。药物选择方面，KDOG0501[28]分析了5-氟尿嘧啶+顺铂+多西他赛的疗效，患者中位OS为29.0个月，3年生存率为43.9%。Chen等[29]评估了紫杉醇+氟尿嘧啶与顺铂+氟尿嘧啶方案的差异，两组3年生存率为55.4%和51.8%，OS与DFS均无明显差异。此外，放化疗分割方式众多，不同方式预后不尽相同，患者3年生存率多集中在20%～30%[30]。对于无手术指征的患者，dCRT是其首选的治疗方案。但dCRT方案较多，剂量、药物选择、分割方式等对预后均有影响，需结合患者情况制定最佳治疗策略。

3 转化治疗后手术

转化治疗后手术(conversion surgery，CS)的引入为局部晚期不可切除食管癌患者带来福音。该手术的理念是先进行诱导治疗，达到肿瘤病理降期的目的，从而使原本不可手术的患者具备手术指征转而进行手术。研究指出[31]，接受CS的患者中，R0切除率可达81%，术后无严重并发症；pCR率达17%，术后3年和5年生存率分别为61%和54%，表明对化疗产生积极反应的患者，CS安全有效，且其短期、长期预后均要优于反应不良的患者。Yokota 等[32]的研究显示出CS有较好的短期预后，患者的1年总生存率达到了67.7%，且未观察到明显的术后并发症。Yokota等[33]的另一项长期预后分析表明，手术达R0切除患者3年生存率为71.4%，而非R0切除患者的3年生存率仅有30.1%，可见R0切除仍是重要的预后因素。患者对CS前诱导治疗的反应是决定其能否手术的关键。Ising 等[34]指出，化疗剂量对患者的总体生存率和R0切除率无明显影响，但低剂量组中有87.0%的患者接受了CS，高剂量组仅有81.1%，表明低剂量化疗能增加患者手术的可能性，这可能与其毒性更低有关。在术前化疗药物类型及剂量、周期的选择上，除传统方案外，伊立替康联合奈达铂单周期冲击治疗也被证明安全有效。我们前期通过比较单纯手术与行伊立替康联合奈达铂新辅助治疗的患者，发现临床T4期食管癌患者在新辅助化疗组有较高的缓解率，患者总体生存明显延长[7]。同时，诱导放化疗也是患者可选择的方式，有研究指出[26]，此法能使32%～60%的晚期患者达到R0切除，患者pCR率为7%～42%，1年、3年及5年生存率分别为24%～100%、5%～50%以及0～51%。Sugimura等[35]对比了诱导放化疗(A组)与诱导化疗(B组)的疗效，发现两组的R0切除率分别为78%和76%，无显著差异，但A组pCR率为40%，显著高于B组。此外，有学者认为CS达到R0切除患者生存率比放化疗后达到CR的患者高[36]。对于诱导化疗或放化疗后实现肿瘤降期的患者，CS可作为下一步的治疗选择。

4 挽救性手术

行dCRT的患者易出现病灶持续存在或初始治疗后复发的情况，对于此类患者再进行的手术治疗，即是挽救性手术。局部晚期食管癌患者行挽救性手术仍能实现R0切除，且长期预后较为理想，而对于非R0切除的患者，预后极差。Okamura等[37]报道，行挽救性手术患者的1年、2年及5年总生存率分别为45.7%、28.6%、5.7%，术后炎症和R1切除是预后较差的主要原因，将剩余肿瘤限制在T2期及以下可获得更好的预后。术前放疗剂量对治疗疗效也有显著影响。Cohen等[38]发现，术前放疗剂量≥55 Gy的患者发生吻合口瘘和死亡的风险高于术前放疗剂量<55 Gy的患者，且中位OS更短。而Lertbutsayanukul等[39]却得出相反的结论，高剂量放疗(>60 Gy)患者比低剂量放疗的患者(<60 Gy)有更高的OS与pCR率。出现此差异的原因可能与纳入患者的肿瘤类型、分期以及放疗方式不同有关，仍需更多大样本的研究对此进行系统性地评估。临床上，挽救性手术与单纯化疗患者的生存结局相近。Sugawara等[40]对行挽救性手术与单纯化疗的两组病人进行比较发现，R0切除患者的生存率与达到pCR的患者相似。Vellayappan等[41]对挽救性手术与单纯化疗的安全性及有效性进行了对比分析发现，挽救性手术对总生存率影响较小，但可能造成与手术有关的死亡，手术可能会延迟局部复发，但是，该结局指标并未明确定义。总之，挽救性手术需在多学科团队模式下进行，并且仅针对部分特定患者。

5 术后辅助治疗

局部晚期食管癌复发率高，患者术后常进行辅助治疗以控制残存癌细胞，减少复发机会。对接受放化疗联合手术的患者行术后辅助化疗，其中位OS为40个月，1年、3年和5年总生存率分别为94%、54%、38%[42]。辅助化疗可以明显改善患者OS以及DFS，且可使淋巴结清扫不完全患者的死亡风险降低30%，患者T分期以及淋巴结阳性是独立的预后因素。Zhang等[43]的试验显示，辅助组3年整体生存率为55.0%，而对照组为37.5%。JCOG9204研究[44]报道到，手术+化疗组患者5年DFS率为55%，5年OS率为61%，均高于单纯手术。JCOG9907[45]则对比了术后化疗与术前化疗，仅术前化疗组肾功能不全的发生率略高，其余并发症发生率相似，两组5年OS率分别为43%和55%，具有统计学差异。总体上，辅助化疗可有效降低患者复发率，提高其生存质量。此外，辅助放疗也有类似的疗效。接受辅助放疗患者5年生存率为26.5%，长期生存率明显提高[46]。此类患者3年及5年无复发生存率为65.1%，55.5%，远处转移率为16.7%[47]。在放疗过程中进行同期化疗复发率更低，是术后最佳的辅助治疗方案。Liu等[48]的研究指出，辅助放化疗3年总生存率为70.0%，且患者耐受性良好，但应根据患者的自身情况对剂量进行调整。陈俊强等[49]比较了术后放化疗与术后化疗的疗效，两组5年生存率分别为47.4%和38.6%，化疗组复发及远处转移率更高。CheckMate-577研究[50]旨在评估纳武单抗用于接受新辅助放化疗食管癌及胃癌患者的术后辅助治疗，实验组中位DFS(22.4个月)明显高于安慰剂组(11.0个月)，同时死亡或复发的风险下降了31%，且有良好的安全性。亚组分析显示，食管鳞癌、ypN+患者的获益更加显著。辅助放化疗及免疫治疗作为手术的补充治疗，可有效降低肿瘤复发率，改善患者预后，在局部晚期肿瘤的治疗中有重要意义。

6 总 结

局部晚期食管癌以手术为主的综合治疗模式发展，尤其是对可切除的患者采用新辅助治疗联合手术，不可切除的患者可行转化治疗后手术，其预后均明显改善。而外科技术的发展，尤其是微创手术，减少了患者手术的出血量以及住院时间。局部晚期食管癌的治疗仍具有较大的挑战性，需要建立更多的临床试验规范综合治疗体系。临床医生应遵从多学科综合治疗原则，根据患者的意愿，身体状况等进行综合考量选择最佳的治疗方式。

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