间苯三酚联合盐酸利托君对前置胎盘患者胎盘血流指标及血清Eph A5、SFlt-1的影响

李 婧， 杨 红

北京四季青医院妇产科， 北京 100097

前置胎盘主要发生在妊娠28周后，胎盘附着在子宫下段，或胎盘下缘覆盖宫颈内口，是妊娠晚期常见并发症[1,2]。目前，关于前置胎盘治疗原则是控制产前阴道出血、延长孕周和抑制宫缩，从而减少流产风险[3]。盐酸利托君是临床常见的保胎药物，是一种β2受体激动剂，可通过抑制产妇宫缩从而达到治疗效果，但部分患者药用后易出现血钾及血糖异常、肺水肿等不良反应[4]。间苯三酚是一种平滑肌解痉药，临床中用于治疗先兆流产，且效果良好，还能提高产妇保胎成功率[5]。目前各医院所用间苯三酚、盐酸利托君品牌不尽相同，报道临床疗效、保胎成功率等差异相对较大。基于以上背景，本研究通过联合使用间苯三酚与盐酸利托君，以期探究其对前置胎盘患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2015年4月至2022年1月北京四季青医院收治的96例前置胎盘患者作为研究对象，按照治疗方案不同分为单药组和联合组，各48例。对照组：年龄19～36岁，平均年龄(27.13±4.35)岁；孕周28～36周，平均孕周(32.27±3.41)周；前置胎盘类型：完全性16例，部分性20例，边缘性12例；初产妇27例，经产妇21例。联合组年龄20～35岁，平均年龄(26.88±4.03)岁；孕周28～36周，平均孕周(31.92±3.16)周；前置胎盘类型：完全性14例，部分性22例，边缘性12例；初产妇25例，经产妇23例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得医院伦理委员会批准，患者均知情同意。纳入标准：均符合《妇产科学》(第8版)[6]中关于前置胎盘的诊断标准；经影像学等检查确诊为前置胎盘；单胎妊娠；孕周≥28周。排除标准：宫颈息肉、胎膜早破及其他妊娠疾病；既往存在糖尿病、高血压等心血管疾病；严重感染疾病；凝血功能异常；过敏体质、研究药物过敏；严重贫血；存在精神病史；依从性差，资料缺失。

1.2 治疗方法

单药组给予注射盐酸利托君注射液(广东众生药业股份有限公司，国药准字H20177444，规格5 mL：50 mg)治疗，将100 mg溶于500 mL氯化钠溶液内，静脉滴注，初始滴速为5滴/min，根据产妇自身情况调整滴速，间隔10 min增加0.05 mg/min，最大不超过35滴/min，直至宫缩抑制，稳定治疗24 h，逐渐减至5滴/min，维持12～24 h，停止给药，停药前30 min，口服盐酸利托君片(广东众生药业股份有限公司，国药准字H20173480，规格10 mg/片)，首次10 mg/2 h，24 h后可根据产妇情况调整剂量。

联合组在对照组基础上给予注射间苯三酚注射液(南京恒生制药有限公司，国药准字H20176766，规格4 mL：40 mg)，将200 mg溶于500 mL葡萄糖溶液内，静脉滴注，初始剂量为6滴/min，可根据产妇自身情况调整剂量，最大不超过40滴/min，24 h注射不超过400 mg，待产妇缓解调整剂量，维持24 h停止给药。

治疗期间两组均需卧床休息，并给予低流量吸氧、预防感染等治疗，定期复查肾、肝功能，监测胎心。两组随访至分娩结束。注意：用药期间监测患者心率、血压等生命体特征及胎心。

1.3 检查方法

采用DC-7型彩色多普勒超声仪(南京贝登医疗股份有限公司)检查。产妇需仰卧位，叮嘱其屏气，固定三维容积探头(频率4～8 MHz)，超声仪设置为三维能量模式，注意取样时三维超声取样容积需包含子宫下段及附着在其上的胎盘，而对照组取样时需包含子宫壁及附着在其上的胎盘，并频率、深度及速度标尺等。当胎盘周围血流显示最佳效果后，扫描角度设置为85°，并存储图像，通过VOCAL软件进行处理，计算血管流量指数(VFI)、血管化指数(VI)、流量指数(FI)。测量3次，取平均值。

血清指标检测：取产妇清晨空腹静脉血3 mL，离心后取上清液，用双抗体夹心法检测血清甲胎蛋白(AFP)水平，优化比色法检测肌酸激酶(CK)水平，酶联免疫吸附法检测促红细胞生成素产生肝细胞受体(Eph)A5、可溶性血管内皮细胞生长因子受体-1(SFlt-1)水平。AFP试剂盒(货号EH0359)购于武汉菲恩生物科技有限公司；CK试剂盒(货号MM-0863H2)、SFlt-1试剂盒(货号MM-14076H1)购于武汉益普生物科技有限公司；Eph A5试剂盒(货号0-111498)购于上海将来实业股份有限公司。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 保胎成功率、妊娠足月率比较

联合组保胎成功率97.92%、妊娠足月率93.75%，显著高于单药组的79.17%、72.92%(P<0.05)。见表1。

表1 两组保胎成功率、妊娠足月率比较[n(%)]

2.2 阴道止血时间、孕周延长时间、药物起效时间、1 min Apgar评分[7]比较

联合组阴道止血时间、药物起效时间、1 min Apgar评分与单药组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合组孕周延长时间显著高于单药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组阴道止血时间、孕周延长时间、药物起效时间、1 min Apgar评分比较

2.3 胎盘血流(能量超声)指标比较

联合组、单药组治疗后VFI、VI均较治疗前降低，且联合组低于单药组(P<0.05)；两组治疗后FI与治疗前比较及治疗后组间FI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组胎盘血流(能量超声)指标比较

2.4 血清CK、AFP、Eph A5、SFlt-1比较

联合组、单药组治疗后血清CK、AFP、SFlt-1水平均低于治疗前，Eph A5水平均高于治疗前(P<0.05)；治疗后，联合组血清CK、AFP、SFlt-1水平低于单药组，Eph A5水平高于单药组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清CK、AFP、Eph A5、SFlt-1水平比较

2.5 安全性

单药组出现5例心率加快，达115～140次/min，其中2例伴随心率加快，还出现心悸、胸闷等不适，经减慢药物滴注速度、低流量吸氧后缓解；联合组出现1例低血钾和1例心率加快。两组均未出现肺水肿、心功能衰竭等严重事件。联合组总不良反应发生率4.17%与单药组(10.42%)比较，差异无统计学意义(χ2=0.490，P=0.484)。

3 讨论

前置胎盘是一种较为严重的产科疾病，约50%产妇出现产后出血，也是导致产妇死亡率较高的原因之一[8,9]。前置胎盘病因至今尚不明确，可能与多次妊娠、多次剖宫产等有关，引起子宫内膜病变，胚胎着床后发育期供血不足，导致胎盘异常，从而形成前置胎盘[10,11]。该病产妇在妊娠28周后可能会出现无痛性阴道流血，部分孕妇会出现早产、流产，严重者需要行子宫切除术[12]。

目前，治疗前置胎盘首选方式为药物，常用药物有盐酸利托君、硫酸镁、地塞米松、抗生素等[13]，盐酸利托君是美国食品药品监督管理局批准用于治疗早产的药物，为受体激动剂，通过与子宫肌层β2受体结合，激活平滑肌细胞内腺苷酸环化酶生成，可使钙离子浓度下降，利于抑制子宫收缩，减少引导出血量，从而提高保胎成功率[14]。有报道发现，单一使用盐酸利托君可增加不良事件发生，如心率过快、心肌缺血、心肌耗氧量增加、低血钾等，部分患者还出现肝功能异常、肺水肿等，长期应用还可能出现耐药性[15]。间苯三酚属于亲肌性平滑肌解痉药，因不具备抗胆碱作用可直接作用于子宫平滑肌，能减少出血量，且不会出现心率加快、低血压、心律失常等不良事件[5]。有研究显示，盐酸利托君、间苯三酚联合治疗先兆流产患者疗效明显，可降低患者流产率，安全性较高[16,17]。还有研究显示，间苯三酚与盐酸利托君联合可提高治疗前置胎盘保胎成功率、妊娠足月生产[18]。本研究显示，联合组保胎成功率、妊娠足月率均高于单药组，且孕周延长时间高于单药组，对阴道止血时间、药物起效时间、1 min Apgar评分无影响，表明间苯三酚联合盐酸利托君用于治疗前置胎盘患者疗效确切，可提高患者保胎成功率，与曹琪等[18]的研究结果相似。分析原因可能是间苯三酚联合盐酸利托君能提高其治疗效果，可为胎儿生长发育争取有利空间，从而有效延长孕龄；还可能是通过抑制平滑肌收缩，利于子宫松弛。

CK是代谢酶指标，一旦子宫肌细胞受损严重，可促进CK流入血液，导致其表达水平上调；AFP是妊娠期常见的一种球蛋白，在前置胎盘产妇血清内含量高于正常产妇，CK、AFP可作为评估前置胎盘诊断指标[19,20]。SFlt-1主要存在胎盘组织、子宫内膜组织内，可通过与血管生成因子拮抗，维持胎盘正产发育[21]。Eph A5存在多种组织内，可介导参与胚胎发育、免疫调节、神经细胞分化等过程，还能通过与其配体结合，从而激活相关信号转导途径，有研究显示，Eph A5在前置胎盘产妇血清、胚胎组织中表达低于正常产妇[22]。VI、FI、VFI参数可用于衡量胎盘血流灌注情况，有报道显示，VFI、VI与前置胎盘剖宫产术呈正相关，对FI无明显相关[23]。本研究显示，治疗后联合组CK、AFP、SFlt-1水平、VFI、VI均低于单药组，Eph A5水平高于单药组，对FI无影响，表明间苯三酚联合盐酸利托君可改善前置胎盘患者胎盘血流，促进胚胎发育。

间苯三酚联合盐酸利托君可提高前置胎盘患者治疗效果、保胎成功率，并能有效改善胎盘血流，促进胚胎发育，并降低SFlt-1水平，增加Eph A5水平，可保证产妇和胎儿健康安全。由于本研究随访时间较短，关于前置胎盘患者应用间苯三酚联合盐酸利托君的长期疗效和生活质量尚需深入探究。