中枢神经系统血管炎与头痛

丁曼，肖哲曼

血管炎是一组影响全身或中枢神经系统（central nervous system，CNS）不同直径的动脉或静脉伴不同程度受损的免疫性疾病。当血管炎影响CNS血管时，被称为CNS血管炎。头痛是血管炎的常见表现，根据国际头痛分类第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3），缘于血管炎的头痛包括缘于巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）的头痛、缘于原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）的头痛以及缘于继发性中枢神经系统血管炎（secondary angiitis of the central nervous system，SACNS）的头痛[1]。血管炎所致头痛的特征不具有特异性，而且很多血管炎会出现原发性头痛样的表现，如偏头痛或紧张型头痛（tension-type headache，TTH）等。头痛可以是CNS参与全身性自身免疫性疾病（包括血管炎）的关联或首发症状，及时识别有助于促进诊断及防止疾病进展。临床医师应始终仔细审查头痛的特征和相关的全身性疾病，以发现更严重的继发性头痛。CNS血管炎虽不常见，但其是继发性头痛的重要原因之一。

1 中枢神经系统血管炎头痛的发病机制

许多潜在的机制可以解释CNS血管炎头痛的发生。大脑中的疼痛敏感结构包括颅内血管、脑膜及脑神经Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。当这些结构发生炎症，随后释放P物质、降钙素基因相关肽和其他细胞因子从而导致疼痛。头痛也可由CNS血管炎所致神经系统并发症（如无菌性脑膜炎、颅内压增高、皮质静脉窦血栓形成或颅内出血）等机制引起。每种不同血管炎头痛的发病机制不尽相同，这对头痛的发病机制也提出了特殊的挑战。

在过去的10余年中，人们对血脑屏障的认识取得了显著进展，对血管炎头痛病因的理解也提出了新的见解。由局部神经元回路、神经胶质、周细胞及血管内皮细胞组成的神经血管单元在血流、代谢及电生理调节等动态调节中起着至关重要的作用[2]，确保了细胞、脑脊液和大脑之间交换的良好内部环境。相邻细胞之间的紧密连接和缺乏微胞饮血管为血脑屏障所独有。正常情况下，血脑屏障保护CNS免受全身免疫反应的影响，有助于预防全身炎症过程中CNS的早期受累。免疫激活后，无论是CNS局部还是体循环中，主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）、抗原特异性T细胞及特定的自身抗原相互作用。血管内皮细胞（vascular endothelial

cell，VEC）通过表达MHCⅠ类和Ⅱ类分子，在体内及体外诱导T细胞增殖所需的共刺激因子，并受IL、TNF和内毒素调节。VEC一旦被激活，将刺激一系列内皮基因转录，释放各种生长因子、细胞因子、促血栓形成因子、抗血栓形成因子、基质和黏附分子、IL、自由基及补体等，导致白细胞趋化和黏附，随后内皮细胞裂解，血管通透性增强[3]。CNS血管炎头痛被认为是由于血管、组织及相关微环境的结构和功能多样性及其之间特定的分子相互作用所致。

2 中枢神经系统血管炎的分类及其头痛特征

全身性血管炎的分类复杂，因受累血管炎在病因、发病机制、血管分布、器官系统受累、炎症反应类型及病理性血管病变的非特异性等方面均有不同，其分类一直存在争议。CNS血管炎分为炎症局限于脑和（或）脊髓血管而没有全身受累的PACNS，以及与其他全身性疾病相关的SACNS。CNS受累几乎可发生于任何系统性血管炎中。全身性血管炎也可继发于非自身免疫性疾病，包括感染（如丙型肝炎病毒、水痘带状疱疹病毒、梅毒螺旋体及人类免疫缺陷病毒等）、药物的使用（如肼屈嗪）、癌症及其他疾病等。这类继发于非自身免疫性疾病的血管炎被2012年Chapel Hill会议（Chapel Hill consensus conference，CHCC）血管炎分类标准分类为“与可能的病因相关的血管炎”，因其诊断及治疗与其他血管炎不同，因此其头痛特征未在此综述。

2．1 原发性中枢神经系统血管炎 PACNS主要局限于脑实质、脊髓和软脑膜的中小血管，是临床较少见的重度免疫炎性疾病，属于单器官血管炎。迄今为止，其在自然人群的发病率和患病率不明，一项纳入101例PACNS患者的回顾性研究报道该病的年发病率为2．4/100万，男女比例为2∶1，中位发病年龄为50岁，但可发生于任何年龄[4]。

头痛是PACNS最常报道的症状，发生于50%～60%的患者[4]。PACNS患者的头痛无特异性，通常呈亚急性或隐匿性，可随疾病病程变化。临床上PACNS常需与可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）相鉴别，而RCVS所致的头痛呈霹雳样，通常不到1 min可达到最大疼痛程度。PACNS的头痛与血管炎本身、脑膜炎症、颅内压升高及脑血管事件等相关。其他常见症状包括认知障碍、卒中、癫痫等，共济失调、颅神经病变、意识障碍及脊髓病变等也可见于PACNS。

2．2 累及中枢神经系统的全身性血管炎

2．2．1 大血管血管炎 大血管血管炎主要影响主动脉及其主要分支及相应的静脉，其他类型的血管也可能会同时受累。GCA及多发大动脉炎是大血管血管炎的两种主要类型，二者都具有跨血管壁的炎症特征，弹性膜破坏，伴单核白细胞增多、肉芽肿性炎症及多核巨细胞浸润。

GCA是最常见的特发性系统性血管炎，又称为霍顿（Horton）病、颅动脉炎和颞动脉炎。可累及主动脉和大血管。GCA好发于高加索人，尤其是北欧血统人种，女性多发（是男性的2～6倍）[5]。95%的患者年龄在50岁以上，衰老是发生GCA的最大危险因素[6]。GCA的临床表现无特异性，头痛最常见，发生于2/3的患者[7]，因此在ICHD-3中被单独列为“缘于GCA的头痛”[1]。特征为新发头痛，通常位于颞部，也可出现在额部、枕部，单侧或广泛性疼痛。ICHD-3指出GCA引起的头痛特征包括头痛的临床病程与GCA恶化平行，或高剂量类固醇激素治疗3 d后头痛改善或缓解；可伴有红细胞沉降率和（或）CRP水平升高[1]。下颌“跛行”是GCA的一个特定特征，但非特异性，也见于肉芽肿性血管炎（granulomatous angiitis，GPA）。单眼或双眼视力丧失、复视或眼痛等视觉症状同样常见。其他表现包括风湿性多肌痛、非特异性炎症（疲劳、发热、盗汗或体重减轻），以及主动脉或锁骨下动脉受累。

多发大动脉炎主要累及大动脉及其一级分支，部分组织与临床特征与GCA相似。80%～90%的患者为女性，发病年龄介于10～40岁，很少发生于50岁以后[8]，发病机制不明。多发大动脉炎早期常有全身症状，包括体重减轻、低热及乏力等；其他症状包括双臂收缩压差＞10 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa），单侧或双侧肱动脉搏动减弱，肢体缺血性疼痛，锁骨下动脉或腹主动脉可闻及杂音[8]。神经系统表现非特异，包括头痛、不同程度头晕等，更严重的并发症包括视觉障碍或视力丧失、晕厥、TIA和卒中等，与锁骨下动脉、颈动脉或椎动脉颅外狭窄或闭塞导致脑血流减少有关[9]。头痛及头晕等非特异症状发生于57%～90%的多发大动脉炎患者中，常在疾病慢性期出现[9]。

2．2．2 中血管血管炎 中血管血管炎主要影响内脏动脉及其分支的中型动脉，但同时任何动脉都可能受累。结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）及川崎病是该组的主要类型。与大血管血管炎相比，这一类血管炎炎症更剧烈，坏死性更强，而中枢神经受累相对少见。

PAN为特发性，有报道指出乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、毛细胞白血病对其发病起到重要作用。PAN常以肾脏、皮肤、关节、肌肉、胃肠道及神经等组织不同表现的组合形式出现，甚至全部累及。PAN多累及神经系统的周围神经，极少数情况（4．6%）伴有CNS受累[10]。大约35%的PAN患者会出现头痛，通常在病程后期。也有关于PAN模仿GCA并伴头痛和（或）下颌“跛行”的报道[11]。二者的共有特征包括内膜增厚、炎症和弹性层破坏，而出现纤维素样坏死更支持PAN的诊断[12]。

川崎病曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期最常见的血管炎之一，少数成人也会发病。患者常表现为结膜炎、口腔黏膜炎及多形性皮疹等。若累及冠状动脉，可导致冠状动脉瘤、心肌梗死、心力衰竭等，严重者可导致死亡。头痛是川崎病的罕见症状，2．4%的完全性川崎病患者和2．6%的不全性川崎病患者存在头痛，约5%的病例可能会出现伴头痛的无菌性脑膜炎[13]。

2．2．3 小血管血管炎 小血管血管炎主要影响小血管，定义为器官实质内动脉、小动脉、毛细血管和小静脉，中动脉和静脉可能会受到影响。以抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性小血管炎及免疫复合物性小血管血管炎为特征。

ANCA相关性小血管炎是一类坏死性血管炎，无明显免疫复合物沉积。包括显微镜下多血管炎、GPA及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）3种类型。主要累及小血管，具有髓过氧化物酶特异性ANCA（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）或蛋白酶3特异性ANCA（proteinase-antineutrophil cytoplasmic antibody，PR3-ANCA）。而EGPA的ANCA也可以呈阴性。这一类血管炎的肾脏组织学特征相似，常有新月体形成的局灶性坏死性免疫复合物型肾小球肾炎。

显微镜下多血管炎主要影响毛细血管、小静脉或小动脉。通常与MPO-ANCA相关。坏死性肾小球肾炎很常见，也常发生肺毛细血管炎。约10%的患者累及CNS，可表现为脑梗死或多发大脑皮质出血性梗死、脑动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血，甚至死亡[14-15]。

GPA以前被称为韦格纳（Wegener）肉芽肿病，常累及上下呼吸道，导致出血的肺泡毛细血管炎，累及肾脏会导致坏死性肾小球肾炎。神经系统最常见的表现是多发性单神经病及不太常见的对称性远端多神经病；CNS肉芽肿可影响脑膜、脑神经及大脑，较罕见[16-17]。可出现严重的持续性头痛、眶周疼痛（止痛药物无法解决，需使用皮质类固醇），以及视觉障碍、癫痫、意识障碍、脑内或蛛网膜下腔出血、动静脉血栓形成、痴呆或肥厚性硬脑膜炎[17]。

EGPA即Churg-Strauss综合征或变应性肉芽肿性血管炎，常导致变态反应性鼻炎、哮喘和嗜酸性粒细胞显著增多。神经系统常以多发性单神经病和颅神经病等周围神经受累出现（55%～75%），CNS受累发生于6%～39%的病例不等，通常表现为缺血性脑梗死或弥漫性脑病[18]，而蛛网膜下腔出血、脑内出血、脑室内出血及硬脑膜炎极为罕见。

免疫复合物性小血管血管炎包括抗肾小球基底膜病、冷球蛋白血症性血管炎、过敏性紫癜（IgA血管炎）及补体血症荨麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）。主要是一类中至重度免疫球蛋白和（或）补体沉积于血管壁的血管炎，累及小血管。肾小球肾炎常见，而CNS受累在这些疾病中很少见，但也可能出现头痛表现，机制不明。

2．2．4 变异性血管炎 变异性血管炎可影响任何大小或类型的血管。白塞综合征及Congan综合征（非梅毒性角膜炎和前庭听觉综合征）是这一血管炎的两种主要类型。

白塞综合征的特征为反复发生的口腔和（或）生殖器溃疡，以及复发性葡萄膜炎。皮肤、关节、胃肠道和（或）CNS也同样可受累。神经系统受累发生率为5．3%～14．3%，好发于20～40岁，男女比例为2～8∶1；＜6%的患者以CNS表现首发[19]，以脑膜脑炎或血管疾病呈现。头痛是白塞综合征最常见的神经系统症状，推测与葡萄膜炎和非结构性头痛相关[20]。

Congan综合征是一种慢性炎症性疾病，最常见于年轻人。典型临床特征包括角膜基质炎和听觉-前庭功能障碍，常表现为反复发作的间质性角膜炎和耳蜗前庭功能障碍，甚至导致视力丧失和耳聋。神经系统受累见于29%的病例[21]。头痛发生率为17．4%，为全身症状之一，其他表现包括发热、肌肉骨骼不适及体重减轻[22]。

2．2．5 全身性疾病相关血管炎 全身性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征及结节病，可能继发产生血管炎，常累及小的肌性动脉、微动脉和微静脉。其中系统性红斑狼疮神经系统受累常见，可出现认知障碍、谵妄、精神病性症状、癫痫发作、头痛、周围神经病等。类风湿关节炎的神经系统表现更多的为周围神经病变，而头痛可能是脑类风湿性血管炎的表现之一[23]。原发性干燥综合征可累及CNS或周围神经，导致周围神经和颅神经病、脊髓病、局灶性脑病和认知障碍。干燥综合征报道的神经系统患病率差异很大。5%的结节病可累及神经系统，包括中枢或周围神经系统的任何部位，尤其脑实质、软脑膜、下丘脑、垂体、脑神经和硬脑膜[24]。结节病的头痛表现可能与软脑膜受累、无菌性脑膜炎或颅内压升高相关。

组织病理学及神经影像学检查是准确诊断CNS血管炎的基石。无论是PACNS还是全身性血管炎累及CNS，临床医师均需谨慎评估并预测其预后。及时识别并积极治疗对避免导致永久性损伤或功能障碍至关重要。此外，血管炎是否必然是头痛的原因，也需个体化判断。

【点睛】不同类型血管炎所致头痛发生时机及特点有差异，血脑屏障及神经血管单元破坏在其中起重要作用。