阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死疗效及对C反应蛋白的影响

孙海燕 王云成 田晶

(吉林省一汽总医院 1神经内科，吉林 长春 130011;2 CT科)

脑卒中是导致患者神经系统残疾和死亡的主要原因，然而，成功的治疗仍然有限〔1〕。缺血性脑卒中属于一种急症，脑动脉堵塞后，每分钟约有200万脑细胞死亡，尽早接受静脉溶栓至关重要，尽管在发病后的4.5 h可以进行溶栓治疗，但随着时间的推移，溶栓的效果会大大降低，因此，所有急性卒中患者都应被纳入脑卒中单元，接受规范化治疗〔2〕。炎症反应被认为是导致脑梗死的重要机制，C-反应蛋白(CRP)参与了形成动脉粥样硬化的炎症过程，并且是临床检测常用的生物标志物〔3〕。CRP与急性脑梗死的发生及病情严重程度密切相关〔4〕。脑梗死超急性期，在严格掌握适应证的情况下，给予阿替普酶静脉溶栓是目前比较积极的治疗方法，在血管开通的同时，抑制炎症反应、保护血管内皮及改善微循环也很重要。本研究探讨阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死患者的临床疗效及对CRP和肝肾功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2021年11月在吉林省一汽总医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者84例，男52例，女32例，年龄40～75岁，分为观察组和对照组各42例。经头颅CT及(或)头颅MRI证实脑梗死，发病时间在4.5 h以内，神经功能缺损症状持续时间>30 min，肝肾功能正常，住院时间>7 d，根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》〔5〕溶栓适应证及禁忌证进行入组病例和排除病例。

1.2治疗方法 两组均给予阿替普酶(0.9 mg/kg体重，最大剂量不超过90 mg)进行静脉溶栓，总剂量的10%在最初1 min内静脉推注，随后立即静脉输注剩余剂量，持续60 min，并给予强化降脂，调整血压血糖，降尿酸(UA)，降同型半胱氨酸(Hcy)及溶栓24 h后的抗血小板等脑梗死常规治疗，在上述治疗基础上观察组联合丁苯酞氯化钠注射液100 ml/次，2次/d静脉滴注，维持丁苯酞氯化钠注射液静脉滴注1 w后续贯丁苯酞胶囊0.2 g，3次/d餐前口服2 w。

1.3观察指标 两组年龄、性别、饮酒史、吸烟史、高血压病史、体重指数(BMI)、糖尿病病史、发病至溶栓时间、CRP、UA、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Hcy、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素(Urea)、肌酐(CREA)基线临床资料进行比较，应用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分比较两组入院时、治疗1 w及3 w后神经功能缺损程度，比较治疗1 w及3 w后两组CRP水平，评估治疗3 w后 ALT、AST、Urea、CREA指标的变化。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组基线资料 两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线临床资料

2.2两组治疗前后神经功能缺损程度比较 两组入院时NIHSS评分无显著差异(P>0.05)，治疗1 w及3 w后与治疗前相比，两组NIHSS评分均明显下降，且观察组明显低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后神经功能缺损程度比较分，n=42)

2.3两组治疗前后CRP水平 两组治疗前CRP水平无显著差异(P>0.05)，治疗1 w及3 w后两组CRP水平均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后CRP水平

2.4两组肝肾功能指标 治疗3 w后两组ALT、AST、Urea、CREA指标无明显差异(P>0.05)，且与治疗前相比亦无统计学差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组治疗3 w后肝肾功能指标比较

3 讨 论

脑梗死超急性期治疗的基础是及时恢复血流、挽救缺血半暗带，在时间窗内有适应证者可行溶栓治疗。溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，在发病4.5 h内用阿替普酶治疗是我国目前使用的主要溶栓药物。阿替普酶又称重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，当静脉给予时，阿替普酶在循环系统中表现出相对非活性状态，一旦与纤维蛋白结合后，阿替普酶被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血栓溶解。丁苯酞化学名为消旋-3-正丁基苯酞，丁苯酞通过抗氧化应激损伤、抑制血小板聚集、保护线粒体功能等机制治疗脑梗死〔6〕。脑梗死的最常见病因是动脉粥样硬化，炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要作用。在众多的炎症标志物研究中，CRP与动脉粥样硬化及脑梗死的关系已被广泛研究〔7〕。有研究〔8〕发现丁苯酞可显著降低急性脑梗死患者CRP水平，降低机体炎性反应，改善并恢复神经功能缺损，且疗效显著。

本研究结果说明，急性脑梗死患者超早期应用阿替普酶进行急诊溶栓治疗，能够减轻患者的神经功能损伤，提高临床疗效〔9〕。已有文献〔9，10〕报道阿替普酶静脉溶栓可有效缩小脑梗死体积，显著下调脑组织炎性因子的表达，改善血流动力学指标。还有文献〔11〕报道阿替普酶不但能增加脑血流速度，还能降低神经元特异性烯醇化酶及中枢神经特异性蛋白含量。脑梗死超急性期在严格掌握适应证的情况下积极静脉溶栓可以使患者获益，但是静脉溶栓血管再通时脑缺血再灌注过程中由于炎症反应、氧化应激、兴奋性氨基酸等变化会导致脑再灌注损伤〔12〕。CRP通过降低线粒体膜电位水平，可以直接加重缺血再灌注损伤〔13〕。缺血再灌注后的脑损伤可长期影响脑梗死患者的神经功能缺损和运动障碍〔14〕。因此，在积极静脉溶栓开通血管时，尽早防治缺血再灌注损伤尤为重要。本研究结果说明，急性脑梗死患者超早期在应用阿替普酶的基础上联合丁苯酞更有利于抑制病情进展，促进神经功能恢复，改善临床预后。其原因分析如下：(1)早期应用丁苯酞能够明显改善脑缺血再灌注后的神经功能，丁苯酞可抑制线粒体细胞色素C氧化酶(COX6)A2 和解偶联蛋白(UCP)3蛋白的表达，促进烟酰胺核苷酸转移酶(NNT)蛋白的表达，从而减少脑缺血再灌注损伤后的线粒体损伤〔15〕。(2)阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死，可显著改善急性脑梗死患者脑血管储备功能和血流动力学〔16〕。(3)丁苯酞可减轻阿替普酶静脉溶栓治疗后超早期脑梗死患者的氧化损伤，抑制炎症因子的表达，保护血管内皮功能，减轻患者的神经功能缺损症状〔17〕。(4)脑梗死超早期溶栓前后使用丁苯酞能够降低CRP、降钙素原及血小板活化因子水平，可促进患者神经功能恢复，提高溶栓效率〔18〕。本研究结果进一步说明，阿替普酶联合丁苯酞可使CRP指标显著下降，能够明显降低急性脑梗死患者血清应激因子表达水平，改善神经功能〔19〕。丁苯酞除了能降低急性脑梗死患者血清CRP水平，减轻炎症反应外〔20〕，还能够抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，缩小局灶性脑缺血后梗死的面积，减轻神经功能损伤的程度，减轻脑水肿和对血脑屏障的损伤〔21〕。

张云等〔22〕报道阿替普酶联合丁苯酞治疗超早期脑梗死具有良好的临床疗效，能有效改善患者神经缺损状况，且安全性高。赵晶等〔23〕报道急性脑梗死患者应用阿替普酶联合丁苯酞可保护患者肾功能。本研究结果表明，阿替普酶与丁苯酞联合应用对肝肾功能无明显影响，相对安全。因此，在脑梗死超急性期应用阿替普酶联合丁苯酞是一种较好的治疗方式。由于本研究样本量较少，阿替普酶与丁苯酞联合应用的疗效及不良反应还有待大样本研究进一步分析。