表观遗传修饰对脂肪组织产热的调控进展

赵清雯，潘东宁

综 述

表观遗传修饰对脂肪组织产热的调控进展

赵清雯1，潘东宁2

1. 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院老年医学科，杭州 310006 2. 复旦大学基础医学院代谢分子医学教育部重点实验室，上海 200032

棕色和米色脂肪组织的激活可以增加葡萄糖、脂肪酸等底物的消耗，调节全身的能量平衡，改善肥胖病、2型糖尿病等代谢性疾病。研究产热脂肪组织的调控机制，将为代谢性疾病的防治提供新策略。目前研究已表明，表观遗传修饰在脂肪组织的分化和产热等方面发挥重要的调控作用。本文从DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等方面，对表观遗传修饰在脂肪组织的分化和产热等方面发挥的调控作用进行综述，为深入研究脂肪组织的激活提供新思路。

表观遗传修饰；棕色脂肪组织；米色脂肪组织；米色化；产热

由于世界经济水平的提高以及生活条件的改善，目前全球约有1/3的人群存在不同程度的肥胖，其中近一半肥胖患者是未成年人[1,2]，肥胖症的治疗已经成为重要公共卫生问题。营养过剩累积造成脂肪细胞的肥大以及增生是造成肥胖的主要原因。脂肪组织依据发育和功能的不同被分为白色脂肪组织(white adipose tissue)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)和米色脂肪组织(beige adipose tissue)。白色脂肪组织通过储存脂质以及分泌脂肪因子，调控机体的糖脂代谢以及胰岛素抵抗等。而棕色脂肪组织通过解耦连蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)将化学能转化成热能，维持体温。米色脂肪组织可以由前体细胞从头分化而来，也可以由白色脂肪组织转变而来，通过UCP1依赖和UCP1非依赖的方式进行产热[3～7]。研究证实棕色和米色脂肪组织的激活可以改善肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病，所以对其产热机制的研究尤其重要[8～11]。表观遗传修饰是一种不涉及改变基因组序列但可以调控基因表达的一种方式，可以作为靶向激活产热脂肪组织的重要手段。本文将从DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等方面具体阐述表观遗传修饰对脂肪组织的调控。

1 DNA甲基化修饰对脂肪组织的调控

DNA甲基化修饰在脂肪细胞的分化和产热方面发挥着重要作用。最常见的DNA甲基化位点是CpG中的胞嘧啶，主要位于基因的启动子或5′-非翻译区(untranslated region, UTR)。DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)分为DNMT1、DNMT3A、DNMT3B三类，通常情况下DNA的高甲基化抑制基因转录，低甲基化则激活基因转录(表1)。

表1 DNA修饰和组蛋白修饰对产热脂肪组织的调控

三种DNA甲基转移酶对脂肪组织的调控分别涉及不同的分子机制。在棕色脂肪细胞中敲除或，可明显增加肌源性基因的表达，导致细胞分化障碍；敲除小鼠维持体温的能力减弱、饮食诱导的肥胖加重[12]。棕色脂肪细胞敲除会上调PI3K-Akt信号，增加敲除雌鼠的产热、能量消耗以及胰岛素敏感性[13]。与前者相反，在前脂肪细胞中敲除导致肌细胞增强因子2C (myocyte enhancer factor 2C, MEF2C)的启动子呈现低甲基化水平，后者表达增加使前脂肪细胞发生肌细胞重塑；敲除小鼠尤其是雌鼠表现出对冷刺激的敏感、肥胖加重的表型[14]。

棕色脂肪特征性基因受环境影响存在不同程度的甲基化修饰。棕色脂肪组织中UCP1增强子CpG位点的甲基化水平明显低于其他组织，使得UCP1在棕色脂肪组织中高度富集[16]。PR结构域蛋白16 (PR domain-containing 16, PRDM16)是决定棕色脂肪细胞分化命运的转录调控因子，其转录起始位点富集CpG位点[54]。去甲基化酶10/11易位蛋白(ten- eleven translocation, TET)随着棕色脂肪细胞的分化被诱导增加，对的启动子进行去甲基化，增加PRDM16的表达，推动棕色脂肪细胞的分化[15]。研究表明，TET1也可以通过不依赖去甲基化酶的方式负调控白色脂肪组织的米色化。脂肪细胞敲除小鼠出现能量消耗增加、抵抗冷刺激、饮食诱导的体重减轻以及胰岛素敏感性改善的表型。从分子机制上看，皮下白色脂肪组织中TET1协同HDAC1对、过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1α (peroxisome proliferators-activated receptor γ co­activator 1 α,Pgc1α)的启动子进行H3K27去乙酰化修饰，抑制白色脂肪组织的米色化[17]。临床试验中发现非酒精性脂肪肝病患者经口服黄连素后，明显增加棕色脂肪组织的体积(87.9%)和活性水平(121.3%)、降低体重和腹部/皮下脂肪比、改善胰岛素敏感性。研究发现黄连素通过激活脂肪细胞内AMPK信号通路提高线粒体代谢产物α-酮戊二酸的含量，增加PRDM16启动子的去甲基化水平，促进棕色脂肪细胞的分化。这项研究拓展了黄连素的临床药理学活性，也为靶向激活棕色脂肪提供一个安全有效的临床药物[55]。

2 组蛋白修饰对脂肪组织的调控

2.1 组蛋白乙酰化修饰对脂肪组织的调控

组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)和去乙酰化酶(histone dea­cetylases, HDACs)催化完成。根据结构域的不同将组蛋白乙酰转移酶分为GCN5相关的N-乙酰基转移酶超家族(Gcn5-related N-acetyltransferase, GNAT)、MYST家族和CREB结合蛋白/E1A结合蛋白p300复合物(CREB-binding protein/E1A binding protein p300, CBP/p300) 3个家族。乙酰化主要发生在组蛋白H3和H4 (H3K9、H3K14、H3K18、H3K23、H3K27、H3K56和H4K5、H4K8、H4K12、H4K26)的相应位点，激活基因转录，相反去乙酰化抑制基因转录[56～58](图1)。

在棕色脂肪细胞中同时敲低GCN5和它的同源蛋白PCAF，明显抑制H3K9的乙酰化水平，导致细胞分化障碍；体内双敲(Gcn5;PCAF;-)小鼠的棕色脂肪组织表现出发育缺陷。研究发现，GCN5/PCAF调控启动子上H3K9的乙酰化，同时招募RNA聚合酶Ⅱ至启动子，共同推动棕色脂肪细胞的分化[18,59]。CBP/p300与组蛋白甲基转移酶混合连锁白血病因子3/4(mixed lineage leukemia factor, MLL3/MLL4)结合在过氧化物酶体增殖物激活受体因子γ (peroxisome proliferator- activated receptor γ, Pparγ)、CCAAT/增强子结合蛋白α (CCAAT/enhancer-binding protein α, C/ebpα)、脂肪酸结合蛋白4 (fatty acid binding protein 4, Fabp4)的增强子区域催化H3K27乙酰化和H3K4me1/me2甲基化修饰，组成超级增强子，共同调控棕色脂肪细胞的分化[20]。以上研究表明GCN5/PCAF、CBP/p300介导的乙酰化修饰对细胞分化的重要推动作用，可以作为激活棕色脂肪细胞分化的潜在靶点。

2.2 组蛋白去乙酰化修饰对脂肪组织的调控

HDACs根据序列的同源性分为5种：I类HDACs (HDAC1-3、HDAC8)、IIa类HDACs (HDAC4-7、HDAC9)、IIb类HDACs(HDAC6、HDAC10)、III类Sirtuins (SIRT1-7)、IV类HDACs (HDAC11)。I类HDACs主要分布在细胞核；II类HDACs除HDAC10以外主要分布在细胞质，也可以在核质之间穿梭；III类Sirtuins分布在线粒体或者细胞质；IV类HDACs和HDAC10分布在细胞核。四种HDACs具有不同的组织分布和细胞定位，执行不同的功能[56,60]，其中I、III类HDACs主要参与脂肪组织的调控(表1，图1)。

图1 表观修饰酶的分类

标红表示已被报道参与脂肪组织调控。

2.2.1 I类HDACs

使用I类HDACs抑制剂处理原代棕色脂肪细胞，会增加细胞的线粒体生成以及耗氧量。同样地，对肥胖小鼠注射I类HDACs抑制剂，脂肪组织中PPARγ/Pgc1α信号通路被激活，增加小鼠的能量消耗、减轻体重、改善葡萄糖和胰岛素的敏感性[61]，表明Ⅰ类HDACs在改善全身能量代谢方面的重要作用。尽管白色脂肪组织中HDAC1的水平高于棕色脂肪组织，在冷暴露或β3肾上腺素激动剂处理下，棕色脂肪组织中Hdac1的表达反而被抑制。进一步研究发现，棕色脂肪细胞敲低明显增加H3K27乙酰化水平，并且抑制H3K27me3水平，上调棕色脂肪特征性基因、、、碘甲状腺素脱碘酶2 (iodothyronine deiodinase 2, Dio2)的表达[21]。在急性冷暴露条件下，棕色脂肪组织HDAC3能够特异性启动等产热基因的表达，以维持棕色脂肪组织的快速产热。从机制上分析，HDAC3可以作为雌激素相关受体α (estrogen-related receptor α, ERRα)的辅激活因子，通过ERRα靶向Pgc1α蛋白进行去乙酰化，增加Pgc1α的表达，介导线粒体的氧化磷酸化[25]。而在脂肪组织中敲除Hdac3增加白色脂肪组织中脂肪酸的从头合成和脂肪酸β氧化过程，两者形成一个无效循环，造成乙酰-CoA的累积，后者增加基因增强子、基因增强子、调控区域的乙酰化水平，推动白色脂肪组织米色化过程[23]。I类HDACs参与调控棕色脂肪组织的产热以及白色脂肪组织的米色化过程，可以为产热脂肪组织的激活提供新思路。

2.2.2 III类SIRTs

Ⅲ类SIRTs分为7种，即SIRT1-7，即是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，也是ADP核糖基转移酶，在染色质沉默、细胞周期调控、细胞分化、细胞代谢方面均有调控作用[62]。

SIRT1对分泌型卷曲相关蛋白1 (secreted frizzled- related protein 1, Sfrp1)、、β环连蛋白抑制基因1 (dishevelled binding antagonist of β-catenin 1, Dact1)启动子上进行H3K9、H4K16去乙酰化修饰，同时去乙酰化β-catenin蛋白使其累积在细胞核内，共同激活Wnt信号通路，抑制间充质干细胞的分化[29]。敲除乳腺癌缺失基因1 (deleted in breast cancer 1, DBC1)持续激活SIRT1，SIRT1通过去乙酰化PPARγ蛋白的Lys268、Lys293位点，增加其与PRDM16的相互作用，促进冷刺激诱导的白色脂肪组织米色化进程[28]。

不同于SIRT1，SIRT2去乙酰化叉头框蛋白(forkhead box protein O1, FOXO1)增加其与PPARγ的结合，抑制PPARγ的转录活性[30]。SIRT3是位于线粒体内膜的蛋白，棕色脂肪细胞内过表达增加Pgc1α的表达以及细胞的耗氧量[63]。不同于细胞的表型，脂肪组织敲除小鼠无论是在正常喂养还是高脂喂养的条件下，没有表现出线粒体相关能量代谢的改变，暗示SIRT3对脂肪组织线粒体的功能和全身的能量代谢是非必需的[64]。牛皮下白色脂肪细胞敲低抑制细胞分化，研究发现SIRT4结合在E2F转录因子1 (E2F transcription factor-1, E2F1)、、cAMP反应元件结合蛋白(cAMP- response element binding protein 1, Creb1)的启动子区域进行去乙酰化修饰[65]。棕色脂肪细胞敲低抑制α-酮戊二酸的含量，导致启动子区域上的H3K9me2/me3的水平升高，阻碍细胞分化；缺失小鼠的皮下脂肪组织发生“白色化”，表现出对冷刺激的不耐受[31]。

与其他SIRTs成员相比，SIRT6蛋白定位在染色体。在脂肪细胞分化阶段尤其是有丝分裂扩增阶段，SIRT6可以抑制驱动蛋白家族成员KIF5C (kinesin family member 5C)的表达，后者与CK2的亚基CK2α′相互作用，阻碍CK2的入核，促进细胞分化[33]。另外SIRT6可以通过与磷酸化的激活转录因子2 (activating transcription factor 2, ATF2)相互作用，增加ATF2与启动子的结合，实现对脂肪组织的产热调控。脂肪组织缺失小鼠的皮下白色脂肪组织的产热基因下调、棕色脂肪组织发生“白色化”、经高脂喂养后的代谢紊乱加剧(包括血糖升高、严重的胰岛素抵抗和肝脏的脂肪变性)[32]。–/–小鼠的白色脂肪组织重量较野生型相比明显减轻，但通过抑制SIRT1酶活可以恢复其白色脂肪组织重量。进一步研究证实SIRT7可以通过抑制SIRT1的自我去乙酰化来限制其活性[33]。

除SIRT3、SIRT4仅局限在细胞水平的探索，其余5种SIRTs均是体内外的研究。综合来看，SIRTs通过直接或间接调节脂肪细胞特征蛋白(PPARγ、Pgc1α)的表达或者转录活性，调控脂肪细胞的分化，进而调控棕色脂肪细胞的产热和白色脂肪细胞的米色化过程。不同SIRTs可以作用于同一靶蛋白，产生截然相反的作用，所以在开发靶向SIRTs药剂就需要考虑药剂本身的特异性，这些研究为临床靶向药的开发提供理论支持。

2.3 组蛋白甲基化修饰对脂肪组织的调控

组蛋白甲基转移酶分为赖氨酸甲基转移酶(histone-lysine N-methyltransferases, KMTs)和精氨酸甲基转移酶。KMTs分为KMT1-8总共8个亚家族，分别催化H3K9、H3K4、H3K36、H3K79、H4K20、H3K27位点，行使不同的功能[66]。目前KMT1、KMT2、KMT3、KMT5、KMT6均被报道参与脂肪组织的分化和产热过程(表1，图1)。

2.3.1 KMT1

KMT1亚家族分为色斑3-9抑制因子同源物1 (suppressor of variegation 3-9 homolog 1, SUV39H1)、SUV39H2、常染色质组蛋白赖氨酸N甲基转移酶2 (euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2, EHMT2，也被称为G9a)与EHMT1 (也叫G9A样蛋白，G9A-like protein, GLP)形成的二聚体、SETDB1、PRDM家族，分别催化生成不同程度H3K9me1/ me2/me3，起到不同程度的基因沉默[67]。SUV39H1和SUV39H2负责催化结构型异染色质区域生成H3K9me2/me3；SETDB1负责催化中心体区域生成H3K9me1；二聚体EMHT2-EHMT1负责常染色质区域催化H3K9生成H3K9me1/me2，是主要调控脂肪组织的一类酶[67]。

EHMT1在棕色脂肪组织中高度表达，是棕色脂肪细胞定向分化的分子开关。EHMT1与PRDM16相互作用稳定PRDM16，同时通过结合PRDM16对肌肉分化特征基因进行H3K9me1/me2修饰，抑制前体细胞向肌肉细胞分化，促进其向棕色脂肪细胞分化[38]。激活转录因子7 (activating transcription factor 7, ATF7)与EHMT2协同作用，通过EHMT2对/和的启动子区域进行H3K9me2修饰，阻止脂肪细胞的分化，相反缺失小鼠的皮下白色脂肪细胞的米色化进程加剧[39,40]。EHMT1/2对脂肪组织的调控可以为靶向激活棕色脂肪组织提供潜在靶点。

2.3.2 KMT2

鼠源KMT2 (KMT2A-KMT2G)分为KMT2A/ MLL1、KMT2B/MLL2、KMT2C/MLL3、KMT2D/ MLL4、KMT2E/MLL5、KMT2F/SETD1A、KMT2G/ SETD1B，其中MLL3/4对脂肪细胞的分化是必需的。在棕色脂肪组织中，MLL3/4对细胞分化相关基因的增强子区域催化生成H3K4me1/me2[67]，同时也会结合CBP/p300复合体对同一区域进行H3K27乙酰化，共同推动棕色脂肪细胞的分化[68,69]。另外激活信号整合素蛋白2 (activating signal cointegrator-2, ASC-2)作为PPARγ和C/EBPα的辅激活因子，联合MLL3/4形成复合体招募到的启动子上，同时也对PPARγ的靶基因进行H3K4甲基化修饰，推动脂肪细胞的分化[37]。研究发现在脂肪细胞分化的不同阶段抑制H3K4甲基化会对细胞的分化产生不同的影响。携带e的H3.3 K4M (该突变体抑制H3K4甲基化)转基因小鼠，表现出脂肪组织发育障碍；但携带的H3.3 K4M转基因小鼠表现出正常的脂肪细胞分化和调控功能[35]。以上研究表明H3K4甲基化对前体细胞的分化是必须的，可以为激活机体前体脂肪细胞的分化提供新思路。

2.3.3 KMT3

KMT3 (KMT3A-KMT3G)分为KMT3A (SETD2)、KMT3B (NSD1)、KMT3C (SMYD2)、KMT3D (SMYD1)、KMT3E (SMYD3)、KMT3F (NSD3)、KMT3G (NSD2) 7个成员，主要催化生成H3K36me1/me2/me3，激活基因转录[67]。

在前体脂肪细胞中过表达H3.3 K36M突变体，明显减少H3K36me2水平，并伴随着H3K27me3水平的升高，抑制细胞分化特征基因、的表达，这与脂肪细胞缺失的表型相类似。突变体小鼠的棕色脂肪组织出现“白色化”、白色脂肪组织的营养不良加重、胰岛素抵抗加剧[43]。KMT3家族各个成员在脂肪组织中的调控还未完全被阐明，需要进一步探索。

2.3.4 KMT5

KMT5包括KMT5A (也叫PR-Set7)、KMT5B (SUV420H1)、KMT5C (SUV420H2)三类，依次催化生成H4K20me1、H4K20me2、H4K20me3，其中KMT5B与KMT5C的催化功能重合。双敲(-Cre)和(全身敲除)小鼠的脂肪细胞内启动子的H4K20me3标记减少，PPARγ的表达被激活，增加小鼠棕色脂肪组织线粒体的氧化呼吸、改善葡萄糖耐受以及抵抗高脂喂养的肥胖[45]。不同于前者的小鼠表型，脂肪细胞内单独缺失()小鼠变得冷不耐受、容易导致高脂饮食诱发的肥胖。从机制上分析，缺失细胞内H4K20me3水平降低，导致靶基因水平的上调，抑制棕色和米色脂肪细胞的产热作用[44]。尽管是同一基因，但在细胞分化的不同阶段启动不同的机制，提示通过靶向脂肪细胞的特定阶段的方式可以达到激活脂肪组织产热的目的。

2.3.5 KMT6

KMT6分为果蝇基因增强子的人类同源物1/2 (enhancer of zeste homolog 1/2, EZH1/2)，单独EZH1/2不具有催化活性，需要与果蝇基因抑制因子(suppressor of zeste, SUZ12)、胚胎外胚层发育因子(embryonic ectoderm development, EED)、视网膜细胞瘤抑制因子相关蛋白46/48(retinoblastoma suppressor associated protein 46/48, RbAp46/48)、脂肪细胞增强子结合蛋白2 (adipocyte enhancer binding protein 2, AEBP2)组成多梳抑制复合体(polycomb repressive complex 2, PRC2)，催化H3K27甲基化，抑制基因转录[67]。棕色脂肪细胞分化过程中，EZH2会对原癌基因(proto-oncogene Wnt1)、、、的启动子进行H3K27me3修饰，抑制Wnt/β-catenin信号通路，推动脂肪细胞的分化；而在缺失的细胞中回补转录因子、或者加入Wnt/β-catenin信号的抑制剂，细胞的分化得以恢复[41]。缺失小鼠的白色脂肪组织重量减少，但其棕色脂肪组织的产热和白色脂肪组织的米色化程度增加，使敲除小鼠更加耐受冷刺激。研究发现EZH2的抑制剂GSK126处理胚胎成纤维细胞会抑制其向白色脂肪细胞分化，促进其向米色脂肪细胞分化[42]。鉴于EZH2在脂肪细胞分化方面的重要调控功能，为临床利用EZH2抑制剂增加产热脂肪细胞的基数提供新思路。

2.4 组蛋白去甲基化修饰对脂肪组织的调控

组蛋白去甲基化酶包括KDM1-6、PHF、JMJD6多个亚家族，催化不同位点的去甲基化，并且多种去甲基化酶的催化功能存在重叠。目前关于在脂肪组织中的调控功能报道主要集中在KDM1、KDM3、KDM6这3个亚家族(表1，图1)。

2.4.1 KDM1

KDM1分为赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1 (lysine-specific demethylase 1, LSD1，也叫KDM1A)、LSD2/KDM1B。KDM1根据结合的转录因子，依赖FAD (flavin adenosine dinucleotide)的氧化既可以去甲基化H3K4me1/me2，也可以去甲基化H3K9me1/ me2。LSD1已在多篇文章中报道其产热调控功能。

转基因小鼠通过细胞核呼吸因子1 (nuclear respiratory factor 1, Nrf1)增加白色脂肪组织中氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)相关基因的表达，促进其米色化，抑制高脂喂养引发的小鼠肥胖[47]。相反棕色脂肪内的缺失，通过REST抑制因子1 (REST corepressor 1, CoREST)复合体上调白色化的特征基因，导致甘油三酯累积[49]。此外在棕色脂肪细胞中LSD1与锌指蛋白516 (zinc finger protein 516, ZFP516)相互作用被其招募到、启动子区域去甲基化H3K9me1/me2，促进产热；棕色脂肪组织缺失小鼠表现出对冷刺激的不耐受以及诱发高脂喂养引起的肥胖[70]。另外LSD1证实可以协同PRDM16对抵抗素(resistin, Retn)、血管紧张素(angiotensin, Agt)启动子进行H3K4me1/me2去甲基化，抑制白色化特征基因的表达；LSD1抑制糖皮质激素合成的限速酶11-β-羟基类固醇脱氢酶1 (11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, HSD11B1)的表达，增加线粒体内脂肪酸的β-氧化过程，加快能量代谢[46,71]。总的来看，LSD1涉及脂肪组织的线粒体氧化磷酸化、棕色脂肪组织的产热以及白色脂肪组织的米色化等多个过程，目前也有利用LSD抑制剂治疗癌症的多项临床研究，还未应用在代谢领域，这些研究也为代谢性疾病的治疗提供新思路。

2.4.2 KDM3

KDM3分为KDM3A (也叫JMJD1A)、KDM3B (JMJD1B)、KDM3C (JMJD1C)三类，负责去甲基化H3K9me1/me2[67]。棕色脂肪组织经急性冷暴露激活β肾上腺素信号通路，PKA磷酸化KDM3A的S265位点，磷酸化后的KDM3A增强与染色质重塑复合物即酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物(SWItch/ sucrose nonfermentable, SWI/SNF)的结合，便于远程染色质间的相互作用，激活产热特征基因的转录，此过程是不依赖KDM3A的去甲基化酶活性[50,51]。而在长期的冷暴露条件下，皮下白色脂肪组织KDM3A不仅被PKA磷酸化，而且协同结合PPARγ、PRDM16形成复合体，对产热基因的启动子进行H3K9me1/me2去甲基化修饰，推动米色化进程。所以KDM3A在急性以及长期冷暴露的过程中存在一种动态的改变[51]，可以作为激活产热脂肪组织的潜在靶点。

2.4.3 KDM6

KDM6分为KDM6A (也叫UTX)、KDM6B (也叫JMJD3)、KDM6C (也叫UTY)，分别催化H3K27me3去甲基化，但UTY的催化活性很低。当激活β肾上腺素信号，KDM6A被诱导招募至、的启动子进行H3K27me3去甲基化修饰，同时与乙酰基转移酶CBP相互作用招募CBP至、的启动子进行H3K27乙酰化修饰，双重修饰增加产热基因的表达[52]。棕色脂肪组织内信号传导转录激活因子5A (signal transducer and activator of trans­cription 5A, STAT5A)被产热信号诱导表达，结合启动子促进其转录，通过KDM6A介导的H3K27去甲基化修饰增加产热[72]。另外在成熟的棕色脂肪细胞中，KDM6A对启动子去甲基化修饰，维持PRDM16的高度表达。PRDM16可以招募DNA甲基转移酶DNMT1对肌源分化1 (myogenic differentiation 1, Myod1)的启动子进行DNA甲基化修饰，阻止棕色脂肪细胞向肌细胞的重塑，维持棕色脂肪细胞的产热功能[12]。KDM6B部分依赖脑Ras同源蛋白1 (ras homolog enriched in brain 1, Rheb1)招募至棕色脂肪特征性基因启动子进行H3K27me3去甲基化修饰，促进棕色以及米色脂肪组织的分化[53]。这些研究可以为激活棕/米色脂肪细胞的提供新的潜在靶点。

3 染色质重塑

染色质重塑是表观遗传修饰的一种重要调控方式。当基因被启动转录时，染色质结构在染色质重塑复合体的作用下被打开，核小体的构象被改变(包括核小体重定位、核小体滑动和核小体替换等)，转录因子、转录调控辅因子或者表观修饰酶被招募结合至基因的顺式作用元件/启动子区域，激活转录。ATP依赖的染色质重塑复合体分为5个家族：核小体重塑马达(imitation switch, ISWI)、Mi-2蛋白复合体NuRD/Mi2/CHD、INO80、SWR1、SWI/SNF，其中SWI/SNF复合体与脂肪组织的关系比较密切。

哺乳动物SWI/SNF复合体由具有一个ATPase的催化亚基Brg1/Brm和4-12个Brg1/Brm相关因子亚基(Brg/Brm associated factors, BAFs)组成。BAF47、BAF179、BAF155与Brg1/Brm1组成核心复合体，其他BAF成员根据不同的组织分布具有多样性。在所有的BAF成员中，BAF60作为唯一一个连接SWI/SNF复合体和转录因子的衔接蛋白，通过识别转录因子招募SWI/SNF至染色质特定位置，调控靶基因的表达。BAF60分为3个成员，分别是BAF60a、BAF60b、BAF60c，具有不同的组织分布，但脂肪组织中主要表达BAF60a。在适应性产热刺激下，棕色脂肪组织BAF60a对和早期B细胞因子2 (early B cell factor 2, Ebf2)结合的启动子区域保持染色质结构的开放，启动产热特征基因的转录。反过来EBF2转录，后者是BAF复合体的组成成分，并通过DPF3将BAF复合体招募至产热特征基因的开放染色质区域，启动转录[73]。但脂肪组织缺失BAF60a小鼠的皮下白色脂肪组织更容易发生冷诱导的米色化，基因表达分析发现敲除小鼠的皮下白色脂肪组织中的促肾上腺皮质激素受体——黑素皮质素受体(melanocortin 2 receptor, MC2R)的表达增加，上调米色脂肪细胞的产热[74]。这些研究证实BAF60a在棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中存在双重调控机制，可能是由于两者细胞的起源不同，涉及不同的代谢机制，这进一步反映机体的复杂性，也为靶向激活产热脂肪组织提供新思路。

4 非编码RNA

非编码RNA (non-coding RNA, ncRNA)是由基因组转录而不编码蛋白的RNA分子。主要分为转运RNA (transfer RNAs, tRNAs)、核糖体RNA (ribosomalRNAs)、microRNAs、长链非编码RNA (long non-coding RNAs, LncRNAs)、与Piwi相互作用的RNA(PIWI interacting RNAs, piRNAs)。其中microRNAs通过转录后水平调控基因表达，是目前调控脂肪组织功能最主要的一类非编码RNA (图2)。

多种microRNAs被报道参与脂肪细胞的分化过程[75]。比如miR-133、miR-27、miR-150，通过直接靶向抑制PRDM16的表达，既能抑制前棕色脂肪细胞的分化也能抑制米色脂肪细胞的分化[76～79]。过表达miR-196a抑制同源框基因C8 (homeobox C8, hoxc8)的表达，解除对的转录抑制作用，促进米色脂肪细胞的分化；转基因小鼠表现出能量消耗增加、胰岛素敏感性改善、肥胖减轻的表型[80]。不仅miR-196a，miR-155也通过抑制C/EBPβ的转录来负调控棕/米色脂肪细胞的分化[79,81]。miR- 455抑制低氧诱导因子1α亚基抑制因子(hypoxia- inducible factor 1α inhibitor, HIF1an)的表达，解除对AMPKα1羟基化修饰，增加Pgc1α的表达；miR-455也能抑制Runx1t1 (RUNX1 partner transcriptional co- repressor 1)、Necdin的表达，下调E2F、C/EBPβ的表达，协同调控棕色脂肪细胞的分化和米色化[82]。

多种microRNAs既能调控棕色脂肪细胞的产热也能推动白色脂肪细胞的米色化。MiR-32在棕色脂肪组织中高度富集，并且与棕色脂肪组织特异性超级增强子高度关联。研究发现miR-32明显抑制ErbB2转录因子的表达，反过来激活p38 MAPK信号通路，后者一方面通过上调、的表达促进棕色脂肪组织的产热，另一方面通过增加FGF21分泌推动白色脂肪组织的米色化[83]。过表达miR-34a明显抑制FGF21的受体FGFR/βKL的水平，促进小鼠的棕色脂肪组织的产热和白色脂肪组织的米色化；miR-34a也可以通过抑制SIRT1的水平增加Pgc1α的乙酰化修饰，介导脂肪组织的产热和米色化过程[84]。

图2 MicroRNAs对产热脂肪组织的调控

红色符号表示调控因子。

还有几类比如Let-7i-5p、miR-30b/c、miR-125b，调控脂肪细胞的产热过程[82,85～87]。米色脂肪细胞中Let-7i-5p与UCP1的表达水平呈现负相关，小鼠皮下白色脂肪组织过表达Let-7i-5p明显阻断β肾上腺素诱导的UCP1的水平；miR-30b/c抑制受体相互作用蛋白140 (receptor-interacting protein 140, Rip140)的表达，后者是脂肪组织产热的负调控因子；小鼠皮下白色脂肪组织过表达增加线粒体基因的表达、增加氧耗、推动米色脂肪细胞的产热。

总体来看，microRNAs对脂肪组织的分化和产热具有多方面的调控作用，但其自身表达受多种条件影响，比如环境、激素、药物等，很难利用一种因素调控多种microRNAs表达，达到激活脂肪细胞的目的。目前发现第三代的氟喹诺酮类抗生素——依诺沙星可能作为一种潜在的新型抗肥胖药。研究发现依诺沙星抑制miR-34a的表达，通过增加能量消耗并促进脂肪细胞和肌管中的氧化代谢和非耦联呼吸作用，治疗小鼠饮食引起的肥胖[88]。当然科学家们一直也寻找与依诺沙星相似且不具有抗菌效果的分子，同时也在挖掘新的靶向药剂。

5 结语与展望

不论是棕色还是米色脂肪细胞，产热脂肪细胞的分化先由多潜能干细胞定向分化成前体细胞、再经终末分化成为成熟的脂肪细胞，分别具有特定组蛋白的标记以及染色质构象。综合多种表观修饰酶调控功能来看，表观修饰酶可以通过直接或间接影响关键分化转录因子(PPARs、C/EBPs、PRDM16等)的表达或活性调控前体棕色/米色脂肪细胞的分化[89]；还可以通过直接或间接调控产热特征因子(Pgc1α、Ucp1等)来调控成熟棕色脂肪细胞的产热以及白色脂肪组织的米色化进程。这些表观修饰酶的研究为靶向激活脂肪组织提供新思路，可以用作代谢性疾病防治的潜在药物靶点。另外表观遗传修饰酶需要代谢分子，如甲基供体S-腺苷甲硫氨酸、乙酰基供体乙酰CoA、III类去乙酰化酶辅基NAD+/NADH，来完成催化反应。在外界环境刺激下，细胞代谢的改变直接影响代谢分子的水平，进而改变修饰酶的活性，起到间接调控基因表达的目的。这些代谢物可以作为调节因子，将细胞代谢与基因表达调控直接关联，通过这些代谢物设计类似小分子药物可以实现对表观修饰酶的调节，起到治疗肥胖和2型糖尿病的目的。

当然利用药物靶向表观修饰酶还存在诸多挑战。表观修饰酶通常与多个转录因子/辅因子形成大型调控复合体，针对药物的开发，需要探究药物是通过改变修饰酶的酶活还是通过调节复合物的结构等方式来调控脂肪细胞，衡量比较不同方式对能量代谢的影响。另外棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞分属于不同的细胞起源，两者的表观遗传机制不同导致细胞的产热表型也不尽相同，利用药物靶向表观修饰酶需要考虑同一修饰酶在两种细胞中的调控机制。近年来发现米色脂肪细胞的来源具有多样性，那么表观遗传修饰调控每种前体细胞的分化也是具有临床转化潜力的研究。尽管面临诸多挑战，但基于表观遗传修饰对机体产热的重要调控作用，其仍会是治疗肥胖病、2型糖尿病的新契机。

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Progress on the epigenetic regulation of adipose tissue thermogenesis

Qingwen Zhao1, Dongning Pan2

The activation of brown adipose tissues and beige adipose tissues can utilize more substrates, including glucose and fatty acids, regulate the energy balance of the whole body and improve metabolic diseases such as obesity and type Ⅱ diabetes. Elucidating the regulatory mechanisms underlying the thermogenic adipose program may provide excellent targets for therapeutics against metabolic diseases. The current studies have indicated that epigenetic modifications are vital for regulating differentiation and thermogenesis of adipose tissues. In this review, we summarize the recent progress of epigenetic modifications in adipose tissue development and thermogenesis from the aspects of DNA methylation, histone modification, chromatin remodeling, and non-coding RNAs in order to provide new ideas for further studying the activation of adipose tissues.

epigenetic modifications; brown adipose tissues; beige adipose tissues; browning; thermogenesis

2022-05-09;

2022-07-22;

2022-08-11

中国博士后科学基金(编号：2020M680053)，国家自然科学基金项目(编号：31970710)[Supported by the Fellowship of China Postdoctoral Science Foundation (No. 2020M680053) and the National Natural Science Foundation of China (No. 31970710)]

赵清雯，博士，助理研究员，研究方向：棕色脂肪的代谢调控。E-mail: 17111010048@fudan.edu.cn

潘东宁，博士，研究员，研究方向：棕色脂肪代谢的转录调控机制。E-mail: dongning.pan@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-151

(责任编委: 孟卓贤)