髓过氧化物酶在淋巴造血系统疾病表达的最新研究进展

张梦娜，李文生（.西安医学院，西安700；.陕西省人民医院病理科，西安70068)

髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，一种存在于粒细胞初级颗粒中的血红素蛋白，早期曾是诊断急性白血病的一个非常重要的标志。后经研究发现MPO 不仅表达于急性髓系白血病，还可表达于淋巴造血系统中其他疾病，例如慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、髓系肉瘤、急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、血管内淋巴瘤、组织细胞坏死性淋巴结炎等。本文对于MPO 在淋巴造血系统疾病中的表达进行综述，并对其表达机制进行探讨，不仅有助于临床相关疾病的正确诊断及鉴别诊断，而且，对于了解MPO与淋巴造血系统疾病发生、发展及相关疾病疗效观察和预后具有重要意义。

1 MPO 概述

MPO 基因位于17 号染色体的长臂上，位于q23 区域，大小约为14 kb，由11 个内含子和12 个外显子组成，长约14 638bp[1]。MPO 是两个轻链和两个重链的四聚体，它首先表达的是一条前体蛋白，经过翻译后加工，切割成α和β 两种亚基，再聚合为成熟的MPO分子，加上糖链，最后形成有功能的MPO[2]。

在正常造血中，MPO 只存在于骨髓细胞中，它的检测表明骨髓分化，但其缺乏并不能排除髓系分化，因为早期原粒细胞和单核细胞可能缺乏髓过氧化物酶[3]。正常骨髓细胞中MPO 基因的表达与骨髓细胞的成熟密切相关。在骨髓细胞的分化过程中，MPOmRNA 在早幼粒细胞阶段积累峰值，在骨髓成熟的后期逐渐下降。当细胞分化为粒细胞时，MPOmRNA 消失，而MPO 蛋白仍可检测，反映了该蛋白的长半衰期。MPO 基因的多态性影响其基因的转录和表达，对机体的疾病易感性有一定的影响。MPO 主要功能是利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐，并形成具有氧化能力的自由基，构成MPO-H2O2-卤素系统，在吞噬细胞内杀灭微生物[4]。

2 MPO 在造血系统疾病的表达

2.1 急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是髓系造血干细胞恶性疾病，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓系细胞异常增生为主要特征。MPO 是法美英(FAB)分型和WHO分型中诊断AML的重要标志。研究发现MPO 基因表达与FAB分型密切相关，M3 细胞的MPO 基因表达水平最高，其次是M2和M4 细胞，M1与M5 细胞相对较低[5]。一些研究表明，粒细胞集落刺激因子可诱导MPO 基因表达，而干扰素-γ（interferonγ，INF-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制其表达[6]。急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）高水平的MPO 活性与t(15; 17)染色体易位或重排有关[7]。不同亚型AML表达MPO 总体阳性率为58%～96%[5,8]。

近期研究发现MPO的表达高低与AML 相关基因有一定的关系。一项在60 例初诊正常核型AML 患者中的研究发现CEBPA 双位点突变与MPO 高表达相关[9]；KAMIJO 等[10]对164 例初诊AML 患者进行51 种基因的靶向测序发现MPO 高表达组更易发生KIT 基因及CEBPA 基因双位点突变，而DNMT3A，TP53 基因突变更常见于MPO低表达组。董晓燕等[11]在233 例初诊AML 患者中发现MPO 低表达与RNA 剪接复合物相关基因（SF3B1/SRSF2/U2AF1）及RUNX1基因突变相关。在临床疗效方面，多项研究显示MPO的表达高低影响患者的缓解率和预后，MPO 高表达患者的缓解率和预后明显高于低表达组[10-11]。

2.2 慢性粒细胞白血病 慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病。有学者认为MPO 阳性率与粒细胞成熟有关，也有研究发现与CML 中的早幼粒细胞嗜天青颗粒结构异常有关，促使MPO 缺陷中性粒细胞数量增加，导致MPO 阳性率下降。曹旭东等[12]对60 例CML 患者血细胞化学染色，结果显示幼稚粒细胞平均MPO 活性明显低于成熟粒细胞,提示随着粒细胞的成熟MPO表达增高。ANAND 等[13]对161 例CML 患者的外周血原粒细胞进行了MPO 细胞化学研究，并与30 例AML(M2)进行了比较，其中147 例（91.3%）MPO呈阴性，与MPO 在AML(M2)病例中强阳性相比，MPO 染色阳性颗粒数量少，染色强度弱，无论从强度还是从比例来看，CML 病例的阳性率普遍较低，说明MPO 阴性或弱阳性是CML 所有阶段原粒细胞的固有特性。我们推测MPO 在CML 中的表达可能与疾病的进展有密切关系。

2.3 急性淋巴细胞白血病及淋巴母细胞淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于B 系或T 系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，与淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)是一种病的两种不同表现形式。MPO 阳性的ALL 或LBL 较少见，一些文献报道，在mRNA水平和蛋白质水平上，均发现了MPO 在ALL 细胞中的微量表达。MPO 在ALL 细胞中表达可解释为混合表型的急性白血病，同时具有淋巴母细胞和髓系分化。STEINER 等[14]研究发现390例ALL 患者中有5 例(1.3%)淋巴母细胞化学染色显示MPO 阳性。而另一项研究显示，MPO 在儿童ALL 患者中有较高的表达，在148 例患儿中，32 例（22%）为MPO 阳性[15]。如果MPO表达是这些病例中唯一的髓样特征，则应谨慎诊断急性混合表型白血病。针对MPO 阳性典型ALL 患者的回顾性研究表明，MPO 阳性ALL与MPO 阴性ALL相比，复发风险增加，无事件生存率降低[16]。LBL表达MPO 可能是由于存在髓系分化，张景航等[17]检测了61 例确诊为LBL 病例中MPO的表达情况，8 例（13.11%）有不同程度的表达，其中T 细胞型4 例、B 细胞型4 例。SUGGS 等[18]对21 例确诊的T-LBL 进行了髓系标记物分析，1 例(4.8%)MPO 阳性，在71 例B-LBL 中，2 例(2.9%)MPO 阳性。综上所述，MPO表达并不是AML的绝对谱系特异性标志，这为AML与少数ALL（或LBL）MPO表达阳性病例的鉴别诊断提供了难度。

2.4 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组以骨髓无效造血、成熟障碍、外周血细胞减少及形态功能异常为特征的克隆性疾病。MPO 缺陷在MDS 患者中很常见。DUNPHY 等[19]对50 例MDS 患者骨髓切片进行免疫组织化学染色，有12 例MPO 阳性。BOGDANOVIC 等[20]从患有治疗相关骨髓增生异常综合征患者骨髓中建立了新细胞系（PC-MDS 细胞），经免疫细胞化学染色后，发现16%的PCMDS 细胞MPO 阳性染色。总之，MPO 在MDS 患者中表达率较低，可能与MDS 克隆异常有关，还需进一步研究证实。

2.5 髓系肉瘤 髓系肉瘤(myeloid sarcoma，MS)由成熟程度不同的髓样细胞组成，发生在除骨髓或外周血以外的其他部位。MPO 是髓系细胞最特异的标志，在髓系肉瘤中高表达，常用于鉴别诊断MS与淋巴瘤。MPO的高表达使这些肿瘤呈绿色，因此它们的别名为“绿色瘤”。然而，“肉瘤”是最常用的术语，因为约30%的肿瘤MPO 染色阴性，这种情况可以用细胞分化或成熟的丧失来解释[21]。KAWAMOTO 等[22]对131 例MS 免疫组化标记发现MPO表达阳性率为63.2%；董振坤等[23]对96 例MS 免疫组织化学染色发现87.5%表达MPO，这与MAGDY 等[24]报道的MPO 在66%～96%的MS 中表达相符。

2.6 其他造血疾病 MPO 在其他造血疾病中的表达多为个案报道。HASHII 等[25]报道了1 例MPO 阳性髓系/NK 前体细胞急性白血病患者，杜汉芳等[26]研究发现自身免疫性溶血性贫血患者抗MPO 抗体阳性数量显著增加。

3 MPO 在淋巴组织疾病的表达

3.1 组织细胞坏死性淋巴结炎 MPO 几乎都是在恶性淋巴造血系统肿瘤病变中表达，在淋巴造血系统良性病变中极少报道，目前为止得以证实的就是在组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL）中表达。HNL 是一种以组织细胞增生为主的淋巴结良性自限性疾病，又称为Kikuchi 病。MPO 是诊断HNL 具有特征性的标记物。宋红杰等[27]在39 例HNL 中研究发现MPO的阳性率为82.1%，MPO 在早期病变及坏死明显的区域表达比较弱。多项研究发现[28]，在HNL 中CD68 阳性的组织细胞胞质中可见到MPO 弥漫中至强阳性表达，这表明HNL 中增生的组织细胞可同时表达CD68和MPO。另外，MPO 阳性组织细胞在非特异性反应性淋巴结炎或肉芽肿性淋巴结炎中都没有发现。也有报道称表达CD123的浆样树突状细胞亦表达MPO[29]。MPO 在HNL 中的表达可能与HNL损伤中核碎片的存在有关[30]。

3.2 其他淋巴组织疾病 MPO 在其他淋巴组织疾病中的表达多为个案报道。TIAN 等[31]报道了1 例MPO 阳性原发性骨NK/T 细胞淋巴瘤患者。有研究发现在血管内淋巴瘤患者血清中存在高水平MPOANCA[32]。

4 小结

MPO 作为髓系细胞的特异性标志，不仅表达于急性髓系白血病，还可表达于淋巴造血系统中其他疾病，例如慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、髓系肉瘤、急性淋巴细胞白血病等肿瘤性疾病，同时还在淋巴组织非肿瘤性疾病Kikuchi 病中表达。MPO 在基因水平和蛋白水平参与了淋巴造血系统疾病的发生、发展过程，其分子机制复杂，目前尚不十分明确，随着研究技术与研究方法的不断进步，相信在未来的研究中关于MPO 在淋巴造血系统疾病中的表达机制会进一步阐明，对疾病的诊断与鉴别诊断具有重要的意义。