体外循环相关的急性肾损伤

敬欢，周俊，樊友凌

（1.南方医科大学第三附属医院麻醉科，广东 广州 510000；2.喀什地区第一人民医院麻醉科，新疆 喀什 844000）

19世纪40年代，现代外科学便迎来第一个黄金发展时期。然而，心脏外科学的发展却停滞不前，当时医疗界认为，任何用外科手术治疗心脏病的尝试均不能达到有效治疗结果[1]。但仍有外科医生认为，心脏伤口是可以成功修复的。1953年，第一例体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心内直视手术的成功实施，正式拉开心脏外科手术治疗的序幕，这被认为是医学领域最重要的临床进展之一[2]。虽然目前心内科介入治疗及有效药物治疗得到蓬勃发展，使心脏病患者有更多的选择。然而，大量医学研究证实，许多心脏疾病用药物治疗只能暂时稳定病情，最根本的治疗手段仍需进行心脏外科手术。如冠状动脉搭桥术的发展为冠心病的治疗提供很大的帮助[3]；随着人工心脏瓣膜成形术和瓣膜置换术的成熟，无数心脏瓣膜病患者心脏功能得到有效改善，生命质量也明显提升[4]。此外，1967年Barnard进行第1例成功的心脏移植手术，代表终末期心力衰竭现代治疗方法的诞生[5]。CPB技术的发展，推动心脏外科手术的发展。CPB技术由泵和氧合作用膜组成的外部回路临时替代人的心脏和肺，其目的是在实施心脏手术时，发挥有效的循环呼吸支持，代替心肺功能维持全身组织器官的血液灌注，同时，为术者创造良好的手术视野[6]。尽管体外循环机已成为心脏手术必不可少的仪器，但这项技术对敏感器官如大脑、肾脏的潜在不良影响不可忽视。CPB期间患者暴露于一组复杂的非生理条件下，凝血、促炎、生存级联反应的激活和氧化还原状态的改变等均可引发全身炎症反应综合征，最终导致多器官功能障碍，严重影响到患者术后恢复[7]。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏手术后的主要并发症之一[8]。

AKI是一个全球性的健康问题，每年有超过1 000万人受到影响。AKI是一种以持续性少尿和血清肌酐水平升高为特征的一组临床综合征[9]。研究表明，多达42%的接受心肺旁路心脏手术的患者术后出现手术相关AKI，其中2%～6%的患者需要持续进行肾脏替 代 治 疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），生存期降低，通常会给社会带来沉重的负担。CPB心脏手术术后AKI的发生机制目前尚无定论，多种因素均被认为可能促进AKI的发生发展[7]。CPB过程中低流量引起的肾低灌注、血液稀释和低体温引起的低压非脉动灌注等均为术后AKI的重要致病因素[10]。目前全球针对体外循环相关AKI的有效治疗方法较少，主要包括药物保守治疗及CRRT作为一种支持措施两个方面。因此，早期识别高危患者，给予适当的术后AKI支持尤为必要。

1 CPB心脏手术术后AKI的发病机制

目前，人们对CPB心脏手术后AKI的病理生理学的认知仍处于初级阶段，其发病机制复杂，可能涉及多个因素[11]。CPB心脏手术术后AKI的发展可能涉及缺血再灌注损伤、炎症反应、肾毒素等损伤途径。这些损伤途径均可能发生在围手术期，并且在任何患者中均可能发生不同程度的变化。

1.1 肾脏缺血再灌注心脏手术常伴有肾灌注不足，这是由于CPB引起的低流量、血液稀释和快速温度变化导致的非脉动灌注。除了体外循环引起的血流动力学改变外，低心排血量是术后早期AKI的常见触发因素[12]。如果低心排或低血压状态持续存在，肾脏持续的低灌注导致肾小球滤过率下降，使肾功能受到损害。长时间的肾缺血很可能导致小管结构性损伤，最终导致肾小管功能障碍。CPB后肾脏灌注可能改善，然而，缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）也可能随之发生。IRI会导致活性氧、各种炎症因子及血管活性因子的产生增加，进一步诱导炎症反应损伤肾脏。同时，CPB会导致血管内溶血的发生，游离血红蛋白可能会引起肾小球上皮细胞损伤，进一步导致肾灌注减少。

1.2 炎症反应多种炎症通路的激活参与CPB术后AKI的发生。CPB暴露过程中通过替代补体途径激活的补体也可能有助于心脏手术后AKI的发展。术后血浆中炎症细胞因子浓度的升高被证实与随后的AKI发生和死亡率的增加有关。BRUINS等[13]通过一项前瞻性研究证实了心脏外科手术患者的双相补体激活，这种激活不仅在CPB期间激活，而且在手术后的前5 d内均有激活，从而提高血液中C反应蛋白水平。此外，CPB还引起氧化应激，这可能是CPB心脏手术后AKI发生发展的重要机制。CPB导致血管内溶血，其中自由基的产生和催化铁的释放与AKI有关。氧化应激也可能因CPB期间的IRI而加重，致循环中不稳定铁增加，不稳定的铁可引起肾小管上皮细胞的损伤[14]。

1.3 肾毒性心脏手术患者围手术期通常会使用肾毒性药物，如抗生素（如糖肽类和氨基糖苷类）和非甾体抗炎药物。此外，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）也可致肾输出小动脉血管扩张和容量耗损，促进AKI的发生发展[15]。心脏手术各种刺激会激活交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统，并增加血管加压素和内皮素-1的产生，进而导致肾灌注减少[16]。

2 CPB心脏手术后AKI发生的影响因素

2.1 术前因素术前危险因素在预测CPB心脏手术后AKI中具有重要意义，大多与患者相关且通常不可改变。在各种回顾性和前瞻性研究的基础上，有关心脏术后AKI的大多数研究均认为女性是其发展的独立风险因素[17]。然而，2016年NEUGARTEN等[18]研究表明，与共识相矛盾的结论，可能由于心脏手术后AKI的不同定义导致的。此外，研究者通过构建小鼠模型，得出雄激素增加肾脏对缺血性损伤的易感性[19]，而雌激素对肾脏有保护作用的结论[20]。女性是否是CPB相关AKI的危险因素或保护因素仍需更全面系统的研究验证。

随着时代发展，医疗技术的提升，全球人口趋于老龄化。最近的研究表明，随着年龄的增长，遗传因素、环境变化和细胞功能障碍之间复杂的相互作用导致肾脏特征性的结构和功能变化，这些变化削弱了肾脏承受损伤和从损伤中恢复的能力，从而导致老年人对AKI的高度敏感性[21]。既往研究证实，大约30岁后，肾单位稳定丢失，肾小球基底膜逐渐增厚、肾血管内膜增厚、肾小球滤过率随年龄的增长而降低[22]。一项对健康肾脏捐献者的研究表明，在＜30岁的捐献者中，只有2.7%的肾组织活检有肾硬化，而＞70岁的捐献者中有高达73%的发病率[23]。高血压影响＞50%的普通老年人口。持续的高血压会增加肾脏血管压力，并导致动脉壁增厚，这是由于介质的平滑肌和透明质酸含量增加及管腔狭窄所致，进而导致肾血流量降低。在CPB心脏手术中肾脏处于低灌注状态下，使肾脏更容易发生肾前性AKI[24]。术前高血压是CPB术后AKI发生的独立危险因素，长期持续高血压可增加肾小球囊内压，导致肾小球纤维化、血管硬化等病理改变，即使术前检测肾功能正常，也可存在肾实质缺血和肾单位减少等情况，这会增加CPB术后AKI的发病率。2018年，BARKHORDARI等[25]对3 473例患者进行横断面研究，结果显示，高血压与冠脉搭桥术后的AKI发生率显著相关。除上述常见术前因素外，吸烟史、左室射血分数＜35%、慢性阻塞性肺疾病、胰岛素依赖型糖尿病,外周和冠状动脉疾病等均被证实是CPB相关AKI的独立危险因素。

2.2 术中因素术中危险因素大多与手术相关，并能通过预防策略解决。急性失血或血细胞比容降低在心脏外科手术中较为常见，因此，在外科手术中经常进行输血以改善肾脏和其他重要器官的氧气供应。长期以来，限制性输血和开放性输血一直存在争议，并已得到广泛研究。但有研究证实输血不是良性干预，并且与多器官衰竭有关[26]。RASMUSSEN等[27]证实所有血液制品的输血呈剂量依赖性增加AKI的风险。然而，在结合所有血液产品的多变量分析中，只有红细胞输注仍然与AKI的发生显著相关。

研究证实，CPB持续时间与AKI的发生存在潜在的直接联系，CPB持续时间增加与心脏手术后AKI的发生率呈正相关，CPB持续时间＞140 min时，增加心脏术后AKI的发生风险，其OR值分别是4.76和6.30[28]。CPB期间肾脏处于非搏动性血流灌注，肾小球滤过屏障发生机械障碍，导致滤过率下降，同时肾素血管紧张素醛固酮系统的激活，会促使滤过率进一步下降，最终导致肾脏转变为不可逆的AKI。CPB期间血液与回路表面的接触，高血流量和压力条件引起的红细胞的机械破坏，释放的游离血红蛋白通过肾小球，引起肾小管阻塞，导致肾小管细胞坏死。CPB持续时间越长，释放的游离血红蛋白就越多，肾小管阻塞就越严重，AKI发生风险就越高。CPB持续时间与术后AKI的发生呈线性关系。因此，最大程度地缩短CPB持续时间仍是降低术后AKI风险的重点。此外,其他更有争议但潜在重要的与CPB性能相关的因素，如泵内与非泵内技术、脉动与非脉动流量、常温与低温CPB等均进一步研究探索的。

尿量与肾功能密切相关，已被用作AKI的诊断标准。肾灌注不足是导致心脏手术后急性肾功能衰竭的主要因素，在CPB过程中将尿流量作为肾灌注的观测指标，对CPB的处理有指导作用。因此，CPB过程中尿量较少在，理论上应成为肾损伤的早期指标。然而，有学者提出肾小管重吸收的损害和肾单位功能的异质性可增加排尿量，维持尿流量可能不能保证肾脏的正常功能。在同样的背景下，CPB过程中大量排尿不应该被解释为有利的信号，因为CPB过程中炎症和血栓反应引发的肾小管损伤可能会增加尿流量。SONG等[29]将患者根据CPB期间尿量低于或高于每小时4 ml/kg分为两个亚组后，尿量为AKI的独立预测因子，比值分别为0.43和1.11。可将尿量作为早期预测心脏手术后AKI发展的一种简单可行的方法。YILMAZ等[30]也认为，CPB过程中的排尿量是预测冠状动脉搭桥术后AKI的重要标准。在CPB过程中尝试增加排尿量有助于在手术中和术后维持肾功能[31]。此外，手术类型也是常见独立危险因素。例如，瓣膜手术（伴或不伴冠状动脉搭桥术）比单纯冠状动脉搭桥术发生CSA-AKI的风险更高[31]。

2.3 术后因素术后因素也是影响肾功能的关键因素，这与普通重症监护室中常见的传统致病机制相似。血管活性药物的使用、血流动力学不稳定、暴露于肾毒性药物、低血容量和低血压、脓毒症/全身炎症反应综合征均导致肾脏损伤的关键事件[32]。此外，心脏手术后心脏性能仍需肌力或机械支持也是一个重要因素。在术后出现左心室功能障碍时，由于脆弱的肾脏受到边缘灌注压的影响，显著肾损伤的发生风险升高。

3 小结

体外循环相关的AKI是一种严重的并发症，可显著增加围手术期的发病率和病死率。体外循环肾损伤的发病机制复杂，涉及血流动力学、炎症和其他在细胞水平上相互作用的机制。并且目前临床上尚无预防心脏手术后肾功能不全的药物。因此，通过探索和监测围手术期相关危险因素，并采取措施加以预防此类AKI发生。