玻璃体腔注射不同药物在糖尿病性黄斑水肿中的研究现状

王园园，赵齐园，相旭，周洪昌

（湖州师范学院护理学院，浙江 湖州 313000）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是指机体在持续的慢性高血糖情况下，发生血液-视网膜屏障破裂等的血管损伤，新生血管形成，从而导致进行性视网膜结构改变、功能丧失[1]。据估算，截至2030年，将有1.91亿人被诊断为DR[2]。DR是目前发达国家成年人永久性视力丧失的主要原因，其中，慢性微血管病变与DR密切相关：糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是导致永久性视力丧失的最常见原因之一[3]。DME是指视网膜增厚、黄斑区视网膜内液体积聚导致的黄斑水肿，可发生于DR的任何时期，长期持续的DME可导致永久性黄斑变性甚至黄斑裂孔，导致不可逆转的视力丧失[4-5]。近年来，玻璃体内注射VEGF抑制剂和类固醇正在改变传统的激光光凝治疗DR的模式[6-8]。本文对玻璃体腔注射不同药物在DME中的研究现状进行综述。

1 玻璃体腔注射不同药物在DME中的应用

1.1 玻璃体腔注射贝伐单抗在DME中的应用贝伐单抗是经美国食品和药物管理局（food and drug adminis-tration，FDA）批准用于治疗结直肠癌的重组人源化抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体[9-10]，能与VEGF结合并阻断其生物活性，从而发挥作用。多项研究表明，玻璃体腔注射贝伐单抗可显着改善DME患眼的最佳矫正视力（best corrected vision，BCVA）和解剖结果[11-13]。然而，美国最大的基于临床实践的贝伐单抗治疗DME的研究表明，在2年的随访期间内，平均BCVA改善低于抗VEGF试验的结果，这可能与患者依从性差和注射费用昂贵有关[14-15]。AREVALO等[16]研究表明，玻璃体腔注射贝伐单抗对BCVA的早期改善作用在5年后不再维持，所以，注射后的定期复查十分重要。

1.2 玻璃体腔注射雷珠单抗在DME中的应用雷珠单抗是一种作用于所有VEGF-A亚型的人源化、重组抗体片段，比其他抗VEGF药物的半衰期短[17-18]。玻璃体内注射雷珠单抗已在多项临床试验中显示为DME的有效治疗方法，可显著改善BCVA和解剖结果[19-22]。有研究表明，玻璃体内注射雷珠单抗可改善BCVA，并能降低中央凹厚度，但与同时使用雷珠单抗和激光治疗的患者相比，注射次数较多[23]。杨敏等[24]研究结果也证实激光联合雷珠单抗玻璃体腔注射可有效改善DME，提高患者视力，与单纯雷珠单抗注射相比，可明显减少注射次数及重复治疗率。随机临床试验表明玻璃体内注射雷珠单抗在DME治疗中优于激光，大多数患者必须频繁注射以保证最大程度的视觉改善。

LAUGESEN等[25]研究表明，玻璃体腔注射雷珠单抗可有效治疗先前已行玻璃体切除术的DME，显著降低中央凹厚度（central fovea thickness，CFT），但BCVA保持不变。有研究表明，玻璃体腔内注射雷珠单抗对玻璃体切除或非玻璃体切除的患眼均有效果，可显著提高BCVA，降低CFT。玻璃体腔注射雷珠单抗在已行玻璃体切除术的DME患眼中的疗效不完全一致，这可能与玻璃体切除术改变患眼解剖结构有关，需要延长随访时间、增加样本量进行进一步研究[26]。

1.3 玻璃体腔注射康柏西普在DME中的应用康柏西普是一种融合蛋白类的抗VEGF药物，中国于2013年批准上市，对VEGF-A的亲和力是贝伐单抗和雷珠单抗的数倍[27]。多项研究显示，玻璃体腔注射康柏西普可明显提高患眼视力，改善解剖结构和黄斑水肿程度[28-29]。玻璃体腔注射康柏西普对DME的作用与患者的疾病分型和基线有关。任韩等[30]将DME分为弥漫性黄斑水肿（35眼）、囊性黄斑水肿（33眼）、浆液性视网膜脱离（28眼），对所有患者行玻璃体腔注射0.5 mg康柏西普治疗，随访6个月，结果显示，3组患眼BCVA和CFT明显改善，但弥漫性黄斑水肿组疗效最佳且注射次数最少。另外两项研究证明，康柏西普可有效治疗不同基线视力水平的DME，患者视力的改善与基线视力成负相关，低基线视力组视力明显高于基线视力组[31-32]。有研究表明，与联合激光治疗相比，玻璃体腔注射康柏西普注射次数较多[33]。高晶等[34]研究发现，需多次（≥3次）注药才能控制黄斑水肿的病情。

1.4 玻璃体腔注射阿柏西普在DME中的应用阿柏西普是一种重组融合蛋白，相较于其他抗VEGF药物具有半衰期长的优势[35]。多项研究显示，玻璃体腔注射阿柏西普可明显提高患眼视力，改善解剖结果和黄斑水肿程度[36-37]。在解剖结局方面，与有关视网膜动静脉直径变化的研究结果不完全一致。CONSIGLI等[38]研究结果显示，视网膜动脉直径及视网膜中央动脉直径短于治疗前（P＜0.05），视网膜静脉的口径也明显减少，但差异无统计学意义。SABANER等[39]研究发现，视网膜中央静脉当量（central retinal vein equivalent，CRVE）和动脉静脉比率（arteriovenous ratio，AVR）明显差异。BLINDBEK等[40]结果显示，视网膜静脉直径减少，而视网膜动脉直径无明显减少。因此，玻璃体内阿柏西普治疗可引起视网膜血管几何形状的变化，但需增加研究的样本量加以明确，也需进一步的研究验证该变化是否预示视网膜血管稳态的改善。

国外有研究表明，玻璃体腔注射阿柏西普会导致眼部不良反应。法国一项研究结果显示，54.1%的患者发生眼部不良事件，最常见的是白内障（4.4%）和糖尿病性视网膜水肿（3.1%）[41]。另一项研究结果发现，6名（10%）患者从非增生性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，PDR）转变为DR[42]。然而，两项研究结果表明，玻璃体内注射阿柏西普也可改善DME，且价格更低廉、无明显的眼部毒性或全身不良反应[43-44]。因此，在使用玻璃体腔注射阿柏西普治疗DME时，需定期监测，防止不良反应发生，在经济条件差或已出现眼部不良反应患者中可考虑使用阿柏西普。

1.5 玻璃体腔注射曲安奈德在DME中的应用类固醇和抗血管内皮生长因子在治疗DME方面机制不同，类固醇主要通过抗感染、抗渗透和血管抑制发挥作用[45]。ZAJAC-PYTRUS等[46]研究发现，接受曲安奈德治疗的患者，治疗后1周、1个月和3个月，BCVA显著改善，中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）也有所减少，但在治疗后第6个月效果逐渐消失，说明玻璃体腔注射曲安奈德对DME的作用可能有时间限制。ERIS等[47]研究表明，曲安奈德联合雷珠单抗组在第6个月时CMT仍然显著下降，说明常规抗VEGF治疗中加入类固醇是治疗DME耐药的有效方法。

2 小结

抗VEGF和类固醇药物在DME中的作用具有重要的临床意义，但在国内仍少见反映中国人群的相关循证信息。临床研究表明，抗VEGF和类固醇药物在围手术期疗效显著，与光凝术联合治疗可减少玻璃体内注射次数，与类固醇联合治疗可治疗DME耐药的有效方法，但高成本及严重的眼部和全身不良反应仍然是严峻的问题，需更多的相关临床研究探索合适的有效剂量、给药频率、给药次数与经济效益。需对患眼病情进行合理评估和个体化治疗，继续探索在不同的基线水平对DME改善及预测因素。