不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效及对智力发育的影响

沈凌凌 张瑞彪 温金玲

早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity,AOP）是指胎龄37周以内的早产儿由于母体营养供给不足或脐带血流不通畅，从而导致呼吸中枢系统发育不完善，表现为出生时出现呼吸不畅、呼吸不稳甚至呼吸暂停等，严重时可引起低氧血症、坏死性肠炎、视网膜病变等并发症，甚至死亡，对患儿生命安全造成严重影响[1-2]。临床上多应用枸橼酸咖啡因治疗，其为甲基黄嘌呤类药物，可有效缓解患儿呼吸暂停症状，减少呼吸暂停频次[3]。但临床上对于枸橼酸咖啡因的理想维持剂量尚未明确定论，一般是常规使用20 mg/kg的基础起始量，维持量为5 mg/kg，但近年来临床实践显示，此剂量的治疗效果并不理想，并无法很好地后续控制患儿呼吸暂停频次，有复发风险[4]。而增加维持剂量的最大争议在于对早产儿智力发育、体重增长影响和药物不良反应的问题。本研究就不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP的疗效及对智力发育的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取惠州市第三人民医院新生儿科2019年3月至2021年3月收治的AOP患儿60例作为研究对象，根据枸橼酸咖啡因维持剂量不同分为常规组与观察组，各30例。常规组中男17例，女13例，出生体重为（1 639.62±351.88）g，出生胎龄为（31.22±2.75）周，发生呼吸暂停时的日龄为（3.30±0.75）d；观察组中男18例，女12例，出生体重为（1 645.57±373.14）g，出生胎龄为（31.34±2.38）周，发生呼吸暂停时的日龄为（3.41±0.82）d。两组性别、胎龄、出生体重、发生呼吸暂停时的日龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）孕期＜34周；2）AOP诊断标准参照《儿科学》第8版[5]，即6 h内呼吸暂停发作次数＞2次，或发作次数＞3次/d；3）出生体重＜2.5 kg，且出生＜6 h；4）家长签署了知情同意书。

排除标准：1）重度窒息、先天性心肺严重畸形、遗传代谢性疾病；2）合并心脑血管异常、代谢性疾病、中枢神经系统疾病、原发性肺疾病；3）电解质紊乱、败血症、低血糖等导致的继发性呼吸暂停。

1.3 治疗方法

密切监测两组生命体征，给予首次剂量为20 mg/kg的枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西制药公司，批准文号H20130109）静脉滴注20～30 min。24 h后，常规组给予5 mg/kg维持剂量治疗，观察组给予10 mg/kg维持剂量治疗，1次/d，用药至呼吸暂停症状缓解后5～7 d。同时辅以瑞士fabian+nCPAP新生儿专用呼吸机呼吸支持，初始压力设置为4～6 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），调节吸入氧气浓度为21%～50%，脉搏氧饱和度为88%～94%。

1.4 观察指标

1）监测并记录两组治疗后24 h、48 h、72 h呼吸暂停频次。2）观察两组治疗后症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间。3）采用肺功能仪（德国JAEGER公司，型号：Master Screen）监测两组治疗前后呼吸力学状态参数，包括25%潮气量时呼气流速（the 25% tidal volume during expiratory flow,TEF25%）、50%潮气量时呼气流速（the 50% tidal volume during expiratory flow,TEF50%）、潮气量（tidal volume,TV）、达峰时间比。4）智力发育指标：出院后从校正40周胎龄开始，随访至校正年龄为12个月，使用格赛尔发育诊断量表对患儿智力发育状况进行评估，分为5个维度（大运动行为、精细动作行为、适应行为、语言行为和个人-社交行为），评分越高代表智力发育越好[6]。5）记录两组用药期间不良反应（高血糖、心动过速、肠胀气、喂养不耐受、低钾血症、贫血）发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组内不同时间段比较用单因素方差 分析，组间比较用配对样本t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 呼吸暂停频次

两组治疗后24 h、48 h、72 h呼吸暂停频次逐渐下降，且观察组治疗后24 h、48 h、72 h呼吸暂停频次明显低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿呼吸暂停频次比较(次,±s)

表1 两组患儿呼吸暂停频次比较(次,±s)

组别 例数 24 h 48 h 72 h F值 P值常规组 30 8.73±1.46 7.69±1.16 5.63±1.22 222.800 0.043观察组 30 6.68±1.20 5.58±1.51 4.11±0.97 255.393 0.040 t值 5.941 6.069 5.342 P值 0.000 0.000 0.000

2.2 症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间

观察组治疗后症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间明显短于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间比较(d,±s)

表2 两组患儿症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间比较(d,±s)

组别例数症状消失 时间 枸橼酸咖啡因 使用时间 机械通气时间 常规组304.25±1.67 17.22±1.75 8.23±1.42观察组302.78±1.24 15.32±1.61 5.72±1.20 t值 3.871 4.376 7.395 P值 0.001 0.000 0.000

2.3 TEF25%、TEF50%、TV、达峰时间比

两组治疗前TEF25%、TEF50%、TV、达峰时间比比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后TEF25%、TEF50%、TV、达峰时间比明显高于治疗前，且观察组治疗后TEF25%、TV、达峰时间比明显高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后TEF50%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患儿TEF25%、TEF50%、TV、达峰时间比比较(±s)

表3 两组患儿TEF25%、TEF50%、TV、达峰时间比比较(±s)

TEF25%(ml/s)TEF50%(ml/s)TV(ml/kg)达峰时间比(%)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规组 30 21.40±2.22 23.10±2.38 36.72±3.73 39.11±3.847.19±0.72 7.88±0.81 22.13±2.28 23.49±2.16 观察组 30 21.36±2.24 24.56±2.50 36.70±3.66 39.88±3.827.22±0.64 8.39±0.83 22.06±2.47 25.65±2.62 t值 0.069 2.317 0.021 0.778 0.171 2.409 0.114 3.484 P值 0.946 0.046 0.984 0.457 0.868 0.039 0.912 0.007

2.4 智力发育评分

两组治疗前各维度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后随访12个月各维度评分明显高于治疗前，且观察组治疗后随访12个月各维度评分显著高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患儿智力发育评分比较(分,±s)

表4 两组患儿智力发育评分比较(分,±s)

大运动行为 精细动作行为 适应行为 语言行为 个人-社交行为 组别 例数 治疗前 随访12个月 治疗前 随访12个月治疗前 随访12个月治疗前 随访12个月 治疗前 随访12个月常规组 30 82.77±8.02 95.92±9.06 81.04±6.51 86.07±7.89 82.88±8.13 95.61±9.41 81.03±8.38 92.30±9.26 83.34±8.41 94.04±8.71 观察组 30 82.98±8.09 103.56±9.13 80.65±7.08 91.05±8.43 82.58±9.08 103.35±9.91 80.66±8.25 97.86±8.61 83.58±8.39 99.63±9.41 t值 0.101 3.253 0.222 2.362 0.135 3.102 0.172 2.408 0.111 2.388 P值 0.922 0.001 0.829 0.042 0.896 0.013 0.867 0.039 0.914 0.041

2.5 治疗期间不良反应

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患儿治疗期间不良反应比较

3 讨论

AOP是指胎龄37周以内的早产儿呼吸停止时间在20 s以上，或20 s以内但血氧饱和度下降，胎龄或出生体重越小，发生率越高[7]。AOP可引起低氧血症、心动过缓、脑室内出血、坏死性肠炎、脑积水、神经系统发育异常等并发症，甚至使新生儿死亡[8]。因此，临床认为及时有效的救治，可最大限度地降低AOP并发症发生，从而降低死亡率。另外，AOP易导致脑部缺氧，尤其是反复发作患儿，可加重脑神经缺氧刺激，同时早产儿本身多存在免疫力低下，呼吸运动中枢发育不完善，供血供氧不足，易感染各种病原菌等，导致缺血缺氧性脑病发生，继而出现智力低下等后遗症[9]。因此，尽早控制呼吸暂停频次，减少反复发作，确保脑部供血供氧充足，改善肺功能，对减少此类患儿脑神经损伤，改善预后，减少对其智力发育的影响，降低伤残率具有重要临床意义。

临床上AOP主要以氨茶碱、咖啡因为首的甲基黄嘌呤类药物进行治疗[10]。其中，枸橼酸咖啡因作为一种非选择性腺苷受体拮抗剂，透过血脑屏障后结合腺苷受体A1、A2、A2a、A2b、A3，刺激呼吸中枢，并增强其对二氧化碳的敏感性，刺激膈肌收缩，使每分通气量增加，从而控制呼吸暂停现象，其具有起效快、药效长的优势，是治疗AOP的首选用药，对降低早产儿并发症发生和病死率具有积极临床意义[11-12]。但对于枸橼酸咖啡因的维持用量目前仍未有统一标准，不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗AOP的临床效果及安全性仍存在争议。其中，传统5 mg/kg维持剂量仍有可能频繁出现呼吸暂停现象，需使用呼吸机改善呼吸状态，但长时间使用呼吸机容易造成患儿黏膜损伤、继发呼吸机性肺炎、脱机困难等[13]。

本研究结果显示，枸橼酸咖啡因维持剂量10 mg/kg的观察组治疗后24 h、48 h、72 h呼吸暂停频次明显比维持剂量5 mg/kg的常规组减少，提示10 mg/kg维持剂量对于降低呼吸暂停发作次数方面的效果更为显著，与陈淑霞[14]的研究结果一致。同时，观察组治疗后症状消失时间、枸橼酸咖啡因使用时间、机械通气时间短于常规组；观察组治疗后TEF25%、TV、达峰时间比及治疗后随访12个月各维度评分明显高于治疗前和常规组同期。提示10 mg/kg维持剂量能有效改善AOP患儿呼吸力学和智力发育，可更好地发挥兴奋呼吸肌、刺激呼吸中枢的作用，使患儿每分通气量明显升高且迅速达到平稳期，加快呼吸功能恢复，提高肺顺应性，缓解气道阻塞，有助于促进早产儿肺成熟，短时间内有效控制病情，缩短枸橼酸咖啡因治疗时间和呼吸机使用时间，与潘俊可[15]的研究结果一致。另外，与常规组比较，枸橼酸咖啡因维持剂量10 mg/kg治疗的观察组的安全性无明显差异，并不会明显增加不良反应。但对于是否会影响早产儿体重增长，临床尚存争议，本研究仍需密切监测早产儿的生长发育情况，进一步扩大样本量研究探讨。

综上所述，枸橼酸咖啡因维持剂量10 mg/kg治疗AOP可有效改善患儿的呼吸暂停频次及持续时间，缩短呼吸机使用时间，改善其呼吸力学状态和智力发育，且安全性较好。