基于OpenFDA挖掘和分析贝伐珠单抗的不良反应

吴向新 张宏亮 黄 春 黄光明*

贝伐珠单抗是一种由Roche Pharma（Schweiz）Ltd生产的抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的人源化单克隆抗体，通过阻止VEGF与其受体的结合，抑制内皮细胞增殖及新血管生成，发挥抗肿瘤作用[1]。2004年2月被FDA批准用于转移性结直肠癌的治疗以来，其适应证就逐渐扩展到非鳞非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、晚期肾细胞癌、卵巢癌和宫颈癌等多种恶性肿瘤[2]。随着贝伐珠单抗的适应证不断扩大，其用量也逐年增加，各种不良反应相继被发现，常见不良反应主要包括高血压、蛋白尿、血栓形成、出血和胃肠道穿孔等，甚至引起死亡[3]。这些不良反应随着治疗时间的延长，愈发明显。基于此，对贝伐珠单抗的不良反应数据进行挖掘分析具有重要意义。

OpenFDA是美国FDA于2014年6月2日启动的一项免费在线公众健康项目，主要涉及药品、医 疗器械和食品三大类别数据[4]。仅2004—2020年，该数据库就向FDA提供了约1 100万份药品不良事件。OpenFDA提供了基于搜索的应用程序接口、原始数据下载和技术文档及应用实例，使得研究者和公众可以像搜索引擎一样通过输入字符进行检索。本研究基于美国OpenFDA公共数据开放项目，挖掘药物不良事件报告系统（the FDA Adverse Event Reporting System,FAERS）数据中贝伐珠单抗的不良反应及其特点，旨在为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

本研究数据来源于OpenFDA平台中的FAERS。具体操作方法：进入OpenFDA官网，选择APIs模块，然后进入药品不良事件检索端点Drug API Endpoints；进一步选择Drug Adverse Event Overview模块下的Explore the API with an interative chart，然后在Custom search parameter栏中检索相应数据。本研究以“贝伐珠单抗”为目标药品，以通用名Bevacizumab和商品名avetine为检索词在patient.drug.medicinalproduct字段中进行检索，检索时间段范围是2004年1月1日至2021年7月17日。根据研究的不同数据需求，在View选择框中依次选择“primarysource.reportercountry.exact”“patient.patientsex”“patient.reaction.reactionmeddraversionpt”“serious”等不同的字段，可获取贝伐珠单抗不良反应上报人员国家的分布，发生者性别、发生类型和严重程度等相应的图表及数据。将获得的数据下载、保存于本地数据库（新建EXCEL表）中，作为后续分析和发掘的基础。

目前国内外用于药品不良反应监测的方法中，比值失衡测量法最为经典，应用也较为广泛。比值失衡法中最常用的信号挖掘方法是报告比值比（reporting odds ratio,ROR），ROR具有灵敏度高，偏倚风险低的特点[5]。当报告数a≥3同时ROR的95%CI下限＞1时，即提示一个可疑信号生成，不良反应信号越强则提示药物与不良事件之间的关联性越强。不良反应的分类和表达采用《国际医学用语词典》（MedDRA）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）。

2 结果

2.1 不良反应报告基本情况

检索结果显示，从2004年1月1日至2021年7月17日FDA共收到贝伐珠单抗的不良反应报告32 693份。年度分布如图1所示，在2006年前，贝伐珠单抗不良反应的报告相对较少，2006年之后，不良反应报告数量急剧增长，2008—2017年不良反应报告数量相对稳定，年均报告数量在2 000份左右，2018—2020年贝伐珠单抗的不良反应上报数量达到顶峰，最高为3 405份。贝伐珠单抗不良反应报告主要来自美国，共上报11 252份，占34.42%，其次是英国和德国，分别上报3 152和2 548份，占9.64%和7.79%，中国共上报986份，占3.02%；不良事件报告中男性（14 824，45.34%）多于女性（12 083，36.96%）；包括死亡、危及生命、住院、致残、先天畸形等严重不良反应事件有31 952份，占总数的96.96%，其中住院（16 085，49.20%）和死亡（6 167，16.99%）的不良事件占绝大多数。

图1 贝伐珠单抗不良反应年度报告分布

2.2 贝伐珠单抗不良反应信号及其强度

根据筛选条件，检测出a≥3且ROR的95%CI下限＞1的不良反应风险信号42个，涉及不良反应报告40 541份，涉及12个系统器官，在各系统器官中存在差异。见表1。由表可知，贝伐珠单抗涉及的肾脏和泌尿系统疾病、眼部疾病及皮肤和皮下组织疾病信号强度最强，ROR 95%CI均大于10。其次在一般疾病血管性疾病、呼吸道、胸部和纵隔腔疾病、肝胆疾病、一般疾病和用药部位状况、血液和淋巴系统疾病、神经系统疾病以及感染和侵染等的信号强度亦较为显著。

表1 各SOC分类中贝伐珠单抗的总体ADR信号强度 比较

42个风险信号所涉及的不良事件PT的结果见表2。可知，除说明书提到的常见不良反应蛋白尿、眼部疾病、疲劳、高血压、中性粒细胞减少等之外，神经毒性、发热、败血症、肺炎、间质性肺炎、出血、意识障碍以及肌无力等也是应重点关注的不良反应类型。

表2 各SOC分类中贝伐珠单抗的具体的ADR信号检测结果

3 讨论

安全、经济、有效是药品最重要的三要素，其中安全性是药物使用的前提。对于贝伐珠单抗，其说明书提到最常见的不良反应包括血液与淋巴系统疾病中的中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少，神经系统疾病的外周感觉神经病变，胃肠系统疾病中的恶心、呕吐、腹泻、腹痛，全身性疾病及给药部位各种反应的疲劳、乏力，肾脏和泌尿系统疾病中的蛋白尿，血管性疾病的高血压，呼吸系统、胸和纵隔疾病的呼吸困难、鼻出血，咳嗽等。采用OpenFDA对美国FDA的FAERS数据库中贝伐珠单抗的不良反应进行挖掘，发现蛋白尿是肾脏和泌尿系统最强的不良反应信号，原发性高血压病是血管疾病中最强的不良反应信号。这与贝伐珠单抗说明书中提到的，与治疗有关最常见不良事件包括蛋白尿、血压异常增高等描述基本吻合。但是一些可导致停药甚至死亡的严重不良反应如肠穿孔，血栓栓塞等并未表现出较强的信号，分析原因可能与这部分不良反应发生的数量不高有一定关系。

蛋白尿，是VEGF抑制剂在癌症治疗使用中最为常见的不良反应之一，通常检测出蛋白尿的患者，都伴有不同程度的肾功能损伤，若不进行干预，可导致肾功能损伤，甚至导致肾病综合征和肾衰竭[6]。蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关，剂量越大，发生风险越高。研究显示，高剂量组（≥10 mg/kg）患者的蛋白尿发生率为22%～36%，低剂量（＜10 mg/kg）组患者的蛋白尿发生率为21%～41%[7]。贝伐珠单抗导致蛋白尿与累积剂量和患者的血压相关，累及剂量大于等于3.1 g及收缩压≥154 mmHg患者更容易出现蛋白尿，因此对于应用贝伐珠单抗患者，应早检查、早发现、早干预，必要时及时停用贝伐珠单抗。

高血压、低血压是血管疾病中两个最强的不良反应信号，临床试验研究显示，贝伐珠单抗联合或不联合化疗方案导致的高血压发生率为8%～29%，3级高血压发生率在11%左右[8]，与血压正常肿瘤患者相比，具有高血压病史患者更易发生高级高血压事件[9]。贝伐珠单抗所致高血压发生机制较为复杂，可能与内皮细胞功能紊乱、血管重建、硬化，血管分布减少及VEGFR多态性有关[10]。治疗上，β-受体阻滞剂、ACEI、ARB、钙离子通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂等药物单用或联合应用都能有效降压且显著减少心血管事件发生。对于贝伐珠单抗所致的低血压，目前报道的较少。日本的一项研究显示，在应用贝伐珠单抗后90 min内出现暂时性血压降低患者可获得较好的治疗效果[11]。

手足综合征，又称掌足红肿触痛综合征，是皮肤和皮下组织疾病方面最强的不良反应信号，贝伐珠单抗说明书提到手足综合征为其常见不良反应，本研究结果与说明书基本相符。然而，在临床上以及文献报道中，关于贝伐珠单抗引起手足综合征的不良反应却鲜有提及，推测可能是贝伐珠单抗导致手足综合征发生级别较低，仅表现为轻度的手足部感觉异常，难以与周围神经病变等神经疾病区分。另有研究显示，贝伐珠单抗与卡培他滨、多柔比星联用时，可增加手足综合征发生率[12]。

一般疾病和用药部位的状况方面，主要涉及疲劳、发热、黏膜炎症，其中疲劳的不良反应信号最强，其次是黏膜炎症，最后是发热。这些结果与说明书描述的基本一致。

呼吸道、胸部和纵隔腔疾病方面，主要包括鼻出血、咳血、间质性肺炎、呼吸困难4个信号。研究显示贝伐珠单抗所致出血的发生率为20%～60%，严重者可导致死亡，临床表现主要为皮肤、黏膜出血，以鼻出血最为常见[13]。肺鳞癌、既往有出血病史的患者使用贝伐珠单抗后出现鼻出血和咯血风险较高，该药说明书已明确不推荐贝伐珠单抗用于此类人群。间质性肺炎是一种不常见但较为严重的不

良反应，严重者可致死亡，不同原因导致的间质性肺炎最高死亡率可达60%[14]。呼吸困难是间质性肺炎最常见的临床表现，有研究显示以贝伐珠单抗为基础的肺腺癌和结直肠癌患者出现间质性肺损伤，发生率为6.9%（5/72）[15]，本研究显示间质性肺炎表现出了较强的不良反应信号，但该药说明书未提及贝伐珠单抗可导致间质性肺炎，鉴于间质性肺炎是一种若处理不及时，可致死亡的严重不良反应，临床医生和药师在用药过程中应引起重视。

丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶增高是肝胆疾病方面信号较高的两个不良反应，但说明书未收录该不良反应，临床上发现贝伐珠单抗所致的肝脏转氨酶的升高通常是暂时性、一过性的[16]。血液和淋巴系统疾病方面，中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少伴发热、血小板减少症、贫血、白细胞减少、全血细胞减少症和低血红蛋白的信号也明显较强，这些不良反应也与说明书中的描述基本一致。然而，在临床上以及文献报道中，关于贝伐珠单抗引起血液系统方面的不良反应报道不多。

良、恶性肿瘤和未明确病因疾病方面，腹水、胸腔积液、恶性肿瘤进展、转移到肝脏等4种不良反应显示出了强烈的信号。由于贝伐珠单抗的适应证为各种恶性肿瘤，用药人群为肿瘤患者，恶性肿瘤本身也可导致腹水、胸腔积液等并发症，若肿瘤控制不佳，还可转移至肝脏或进一步扩大，因此出现上述相关不良反应时，应考虑是否为恶性肿瘤治疗不佳所引起的疾病进展。

胃肠系统疾病方面，口腔炎、恶心、呕吐、便秘、肠梗阻等5种不良反应显示出了较强的信号，除了以上不良反应，贝伐珠单抗说明书还提到了腹泻、腹痛、直肠-阴道瘘及胃肠穿孔也是胃肠系统常见的不良反应，但未在研究中显示较强的信号，需要进一步地关注和检测。尤其是胃肠穿孔，是一种较为严重的不良反应，一旦发生死亡率较高[17]。研究发现，胃肠道穿孔可以发生在胃、小肠或结肠的任何一个部位，发生率为0.3%～11.4%，与肿瘤类型、肿瘤生长的部位有关，较大剂量的药物、肠道有炎症以及手术或内镜检查导致的创伤等可能是增加胃肠道穿孔的危险因素[18]。

周围神经病变、神经毒性是神经系统方面最强的不良反应信号，除了以上的不良反应，贝伐珠单抗说明书还提及脑血管意外、昏厥、嗜睡、头疼、味觉障碍、构音困难等也是神经系统疾病常见的不良反应，但本研究信号挖掘中这部分不良反应信号并不是很强烈。通过信号挖掘发现，肌无力、痉挛、感觉寒冷也是较为强烈的不良反应信号。提示在今后的临床工作中，对于患者应用贝伐珠单抗出现肌无力、痉挛和感觉寒冷时，也应关注是否为贝伐珠单抗所致。

代谢与营养方面，低钾血症、低钠血症、脱水、腹泻4种不良反应出现了较为强烈的信号，除了以上情况外，说明书还提到了低镁血症，食欲减退。肿瘤患者需要反复多次入院治疗，化疗后身体较为虚弱，应用贝伐珠单抗后若出现食欲减退、脱水、腹泻、低血钾、低血钠等不良反应可进一步加重患者疲劳、乏力。因此，建议在应用贝伐珠单抗治疗的过程中定期监测患者电解质水平。

感染和侵染方面，本研究挖掘到贝伐珠单抗可产生败血症、肺炎等感染相关信号，其说明书还提到脓肿和蜂窝组织炎也是常见的感染相关不良反应。肿瘤患者需要反复住院规范治疗，且患者化疗后免疫力通常较弱，往往容易感染细菌真菌，本研究的信号挖掘发现贝伐珠单抗可能会增加患者感染的风险，因此临床医师在使用该药过程中，应予以关注。

综上所述，通过OpenFDA数据库可全面、深入、多维度地挖掘和分析贝伐珠单抗上市后的不良反应发生情况，临床医师及药师除了对说明书中提及的疲劳、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛等常见不良反应常规关注外，对于尿蛋白、高血压、中性粒细胞减少、周围神经病变、手足综合征等检测结果呈异常强信号的不良反应更应重点关注。尤其是对于贝伐珠单抗引起间质性肺炎、胃肠穿孔、出血、栓塞等可导致死亡的不良反应，更应引起警觉。