苦黄颗粒联合二甲双胍治疗湿热蕴结型非酒精性脂肪性肝炎的临床效果

吕 春 沈兰超 陈 震

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指无过量饮酒或其他明确肝损害因素所致，以肝实质细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征[1]，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是NAFLD的进展阶段。目前，NASH的发病机制尚不明确，临床上常合并有肝炎或肝细胞损害，部分患者可伴有肝纤维化。流行病学数据显示，我国NAFLD患病率超过25%[2]，全球范围内NAFLD发病率在6.3%～45%，其中NASH患者占10%～30%[3]。目前，临床对于NASH的治疗手段包括针对性的病因治疗、饮食控制、运动疗法和药物治疗。苦黄颗粒处方源于《伤寒论》的汤剂茵陈蒿汤，后经肝病泰斗邹良才改良而得，具有退黄降酶、保肝利胆作用。本研究就苦黄颗粒联合二甲双胍治疗湿热蕴结型NASH的临床疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年10月淮安市第四人民医院收治的92例湿热蕴结型NASH患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，各46例。对照组男18例，女28例，年龄32～59岁，平均（41.46±1.24）岁；肝脏脂肪变性等级：1级5例，2级30例，3级11例。观察组男16例，女30例，年龄31～59岁，平均（44.78±1.47）岁；肝脏脂肪变性等级：1级7例，2级26例，3级13例。两组患者年龄、性别及疾病程度等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。研究通过本院试验伦理审查委员会审批（批准号HASY2018010）。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[3]，1）饮酒折含乙醇量男性＜30 g/d，女性＜20 g/d；2）除外药物、丙型肝炎病毒（HCV）感染、自身免疫性肝炎等可导致脂肪肝的特定疾病和情况；3）肝生化学检查丙氨酸转氨酶（ALT）≤5×ULN，持续4周以上；4）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；5）肝组织学检查表现符合NASH。具备1～3项并满足4或5任何一项者即可诊断。中医诊断标准：参考《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》（2017年）[4]，1）主症：右胁肋部胀痛，周身困重，脘腹胀满或疼痛，大便黏腻不爽；2）次症：身目发黄，小便色黄，口中黏腻，口干口苦；3）舌脉象：舌质红，舌苔黄腻，脉弦滑或濡数。具备主症2项和次症1项以上，参考舌脉象即可辨证为湿热蕴结证。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合上述西医诊断标准；2）中医辨证为湿热蕴结证；3）签署了知情同意书。排除标准：1）合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；2）严重的慢性肝、胆、肾疾病；3）恶性肿瘤；4）同时合并严重肺源性心脏病或肺气肿；5）怀疑有药物性肝损伤；6）妊娠期、哺乳期以及对研究用药过敏；7）近1个月内参加过其他药物临床试验；8）近1个月内服用过苦黄颗粒或其他治疗NASH药物；9）研究者认为不适合入组的其他情况。

1.4 治疗方法

所有患者入院后根据病情进行饮食控制、配合运动等常规治疗，对照组给予二甲双胍（河北天成药业股份有限公司，批号：20160320，规格：0.25 g/片×100片），0.25 g/次，3次/d。观察组在对照组基础上给予苦黄颗粒（雷允上药业集团有限公司，批号：QC14006，规格：6 g/袋×10袋），6 g/次，3次/d。两组患者均治疗2个月。

1.5 观察指标

1）中医证候积分：依据《中药新药临床研究指导原则》[5]，于治疗前后对两组患者中医证候进行评分，包括胁肋疼痛、口苦口干、大便溏、小便黄、倦怠5个方面，将证候按严重程度依次记作0分、1分、2分、3分、4分。2）血脂：于治疗前后检测所有患者的血脂4项指标，包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。3）肝功能：检测患者治疗前后空腹血清ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）以及总胆红素（TBIL）水平。4）体重指数（BMI）：根据公式计算BMI=体重（kg）/身高（m2）。5）肝脏B型超声检查：患者禁食8～12 h后行彩色多普勒超声诊断检测，评估肝脏脂肪病变情况。肝脏脂肪变性程度分4个等级，0级：缺乏脂肪蓄积；1级：肝脏内回声轻微增加，正常显示膈肌和肝内血管边界；2级：回声适度增加，膈肌和肝内血管边界的可视化轻度受损；3级：回声重度增加，膈肌、肝内血管边界和右肝叶后部显影明显受损。6）观察两组患者治疗期间不良事件发生情况，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、乏力、头痛等。

1.6 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[5]，临床治愈：症状、体征基本或完全消失，证候积分减少≥95%；显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：症状、体征有所好转，证候积分减少≥30%；无效：症状、体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少＜30%。治疗有效率（%）=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，分别使用双侧t检验和Wilcoxon- Mann-Whitney检验来验证正态分布和非正态分布变量组之间的差异，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P=0.03＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 中医证候积分

治疗前，两组患者各项中医证候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者胁肋疼痛、口苦口干、大便溏评分显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者中医证候积分比较(分,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 时间 胁肋疼痛 口苦口干 大便溏 小便黄 倦怠 治疗前 2.61±0.58 2.39±0.68 2.67±1.01 3.24±0.74 1.74±0.93 对照组 46 治疗后 1.96±0.76a 1.65±0.67a 2.04±0.70a 1.57±0.81a 1.17±0.61a 观察组 46 治疗前 2.72±0.62 2.26±0.80 2.87±0.91 3.09±0.86 1.93±1.04 治疗后 1.61±0.77ab 1.00±0.70ab 1.35±0.74ab 1.48±0.89a 1.33±0.73a

2.3 肝功能指标

治疗前，两组患者肝功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者ALT、AST以及TBIL水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肝功能指标比较(±s)

表3 两组患者肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 46 84.46±11.87 54.46±11.40a 65.70±10.62 42.20±9.15a 26.96±5.48 31.72±4.58 观察组 46 81.04±9.89 43.09±6.37ab 68.09±10.28 33.96±7.09ab27.93±5.76 18.67±6.25ab

2.4 血脂指标

治疗前，两组患者各项血脂指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者TG、TC、LDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血脂指标比较(mmol/L,±s)

表4 两组患者血脂指标比较(mmol/L,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 时间 TC TG HDL-C LDL-C 对照组 46 治疗前 5.45±0.72 3.74±0.80 1.22±0.36 4.31±0.66 治疗后 4.00±0.90a 2.11±0.58a 1.37±0.41a 3.48±1.13a 观察组 46 治疗前 5.30±0.73 3.61±0.59 1.27±0.40 4.40±0.65 治疗后 3.53±0.65ab 1.88±0.48ab 1.44±0.45a 2.96±0.96ab

2.5 BMI

治疗前，两组患者BMI比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者BMI显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者BMI比较(kg/m2,±s)

表5 两组患者BMI比较(kg/m2,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 对照组 46 26.48±2.00 25.34±1.58 观察组 46 26.93±2.15 24.10±1.10ab

2.6 脂肪变性改善情况

治疗前，超声诊断结果显示两组患者肝脏脂肪变性等级比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，治疗后观察组脂肪变性等级降低（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者脂肪变性改善情况比较

2.7 不良反应

对照组出现恶心、轻微腹泻1例，食欲缺乏1例，不良反应发生率4.35%（2/46）；观察组出现恶心2例，食欲不振1例，不良反应发生率6.52%（3/46），未出现其他明显不良反应。

3 讨论

NAFLD根据肝脏病理进展分为非酒精性单纯性脂肪肝、NASH、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[3]，患者通常伴有肝脾肿大、肝区隐痛、消化不良、乏力等非特异性症状，这与肝脏内脂肪过度沉积引起的氧化应激反应、炎症因子分泌、脂肪因子表达等因素相关[6]。Zhu等[7]的回顾性综述显示，上海、北京等地区10年间NAFLD患病率从15%增加到了31%以上。目前，肥胖、代谢紊乱、BMI和腰围增加等被认为是NAFLD的主要危险因素[8]，NAFLD不仅是一种脂肪性肝脏疾病，而且伴随着2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖或心血管疾病等[9]。临床上常以服用药物、开展有氧运动、控制糖脂的摄入来达到减轻体重、降低血糖以及血脂的目的，从而治疗NAFLD患者[10]。

中医学将脂肪肝归属于“肝癖”“癥瘕”“黄疸”“胁痛”“痞满”“积聚”以及“肥气病”等范畴[11]，认为其病位在肝，责于脾胃，多因饮食肥厚、情志不舒或运动缺乏，引起脾胃损伤、运化失调、疏泄不利，导致湿热蕴结于中焦而产生以上临床症状，治疗应以清热解毒、行瘀消积、健脾燥湿为基本原则，同时配合运动锻炼与饮食调理[12]。

茵陈蒿汤源于《伤寒论》的祛除湿热黄疸良方。研究表明，茵陈蒿汤能够促进胆汁分泌，发挥利胆作用[13]；保持肝细胞膜的完整性和通透性，改善转氨酶指标，促进肝细胞的修复和再生，以及通过抑制肝细胞凋亡、星状细胞活化及胶原合成等抑制肝纤维化[14]；此外，茵陈蒿汤也可降低肝脏中游离脂肪酸（FFA）含量，抑制炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌，发挥调节血脂和血糖、保护胰腺组织、解热、镇痛消炎的作用[15-16]。苦黄颗粒是由茵陈蒿汤处方去栀子，加苦参、大青叶和柴胡而成，全方共奏清热解毒、利湿退黄之功效。

本研究采用中西医结合的疗法，观察苦黄颗粒联合一线降糖药二甲双胍对湿热蕴结型NASH患者的治疗作用。结果显示，与对照组比较，观察组能更好地改善胁肋疼痛、口苦口干、大便溏症状，治疗有效率明显高于对照组。同时治疗后观察组患者肝功能指标（ALT、AST、TBIL）、血脂指标（TC、TG、LDL-C）和BMI明显低于对照组。超声结果显示，观察组肝脏脂肪变性改善程度明显优于对照组。表明苦黄颗粒联合二甲双胍疗法可更有效抑制NASH患者的肝细胞损伤，促进肝细胞修复，维持患者正常肝功能以及改善代谢综合征。

综上所述，采用苦黄颗粒联合二甲双胍治疗湿热蕴结型NASH临床疗效显著，可有效降低血糖、血脂，逆转肝脂肪变性程度，维持正常肝功能，此外可有效改善患者胁肋疼痛、口苦口干、大便溏临床症状。该疗法值得进一步探究并应用于临床。