双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单抗治疗中重度溃疡性结肠炎的疗效研究

张富，吴光耀，林晓东，李松湖，彭家茵，黄玫婷，黄亮（东莞康华医院消化内科，广东 东莞 523000）

溃疡性结肠炎（UC）为慢性非特异性肠道炎症性疾病，病灶主要位于直肠与结肠，病程多在4至6周以上，易持续或反复发作，临床症状可见腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重，可有肠外（皮肤、黏膜、眼、关节、肝胆等）表现及全身相关症状，其中黏液脓血便尤为常见［1-2］。田音［3］研究表明：UC治愈难度较大，治疗后复发率较高，具有较高的癌变率，与结肠癌的发生存在紧密的联系。Singh S调查结果表明［4］：UC发病多与地区、经济发展有关，常发生在青壮年期，而我国好发于20～49岁人群中。可溶性的膜结合型TNF-α为具有生物学活性的促炎细胞因子，而英夫利昔单抗为人-鼠嵌合型单克隆抗TNF-α抗体，可在体内与其进行特异性结合，引起反信号效应，抑制其与TNF-α受体结合，并失去活性，从而减轻组织的炎症损伤，并加快受损组织修复［5］。微生物制剂双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可帮助调节肠道菌群平衡，恢复肠道微生态学稳态，抵抗消化酶消化作用；同时双歧杆菌乳杆菌三联活菌片粘附、定植于肠道黏膜，促进肠道黏膜组织生长，降低黏膜通透性，恢复其生理屏障作用［6-7］。本研究以中重度UC患者为对象，探讨双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单抗在中重度UC患者中的疗效及安全性。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年2月至2021年1月我院收治的中重度UC患者96例，随机数字表法分为对照组和观察组各48例。对照组中男28例、女20例；年龄43～77（58.23±5.61）岁；病程1～7（3.35±0.68）年；病灶部位：全结肠型15例、左半结肠型18例，右半结肠型12例、直乙状结肠型3例；严重程度：中度31例、重度17例。观察组中男29例、女19例；年龄44～78（60.31±5.65）岁；病程1～8（3.67±0.72）年；病灶部位：全结肠型12例、左半结肠型19例、右半结肠型13例、直乙状结肠型4例；严重程度：中度30例、重度18例。两线患者性别、年龄、病程、病灶部位、严重程度等一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）符合UC诊断标准［2］，并经肠镜或组织病理学检查确诊；（2）病情均为中度或重度，对于类固醇类药物存在抵抗、依赖；（3）均无双歧杆菌乳杆菌三联活菌片、英夫利昔单抗药物过敏史或禁忌症，患者均可耐受。排除标准：（1）放射性肠炎、克罗恩病或器质性疾病者；（2）伴有其他类型肠道疾病者；（3）患有血液系统、自身免疫系统疾病者；（4）特殊生理期女性；（5）不配合或无法跟踪随访者。

1.3 方法两组患者完成相关临床检查，并加强健康宣教。对于急性期患者尽可能减少肠内营养干预，缓解期给予患者合理饮食，避免饮食刺激、辛辣食物；逐渐停用5-氨基水杨酸类制剂与泼尼松药物使用。

1.3.1 对照组采用英夫利昔单抗治疗，注射用英夫利昔单抗（荷兰Janssen Biologics B V，国药准字SJ20171001），选取5 mg/kg剂量，于0、2、6、14周给药。

1.3.2 观察组在对照组基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗，注射用英夫利昔单抗用法用量同对照组；双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004）口服，2 g/次，3次/天，连续服用14周（1个疗程）。疗程完毕后完成12个月门诊随访。

1.4 临床观察指标（1）溃疡性结肠炎活动度。两组治疗前、治疗7周、14周后采用溃疡性结肠炎活动性Mayo评分标准进行分级评分，包括排便次数、便血、内镜下所见及医生临床评估4个分项，每个分项按严重程度从无到重计分为0～3分，总分12分，其中临床缓解（总分≤2分，且无单个分项评分＞1分），轻度活动（3～5分），中度活动（6～10分），重度活动（11～12分）［8］；（2）炎症相关指标。两组治疗前、治疗14周后测定患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）水平，采用酶联免疫吸附试验；测定患者C反应蛋白（CRP）水平，采用免疫比浊法；测定患者血沉（ESR），采用魏氏法［9-10］；（3）安全性及复发率。记录两组用药期间不良反应（腹胀、皮疹过敏及纳差）发生率；两组治疗后随访12个月，记录患者随访4、8、12个月的复发情况。

1.5 统计学处理数据采用SPSS 24.0统计学软件进行处理。计量资料采用（±s）表示，采用非参数检；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分比较治疗前，两组溃疡性结肠炎活动性Mayo评分比较，差异无统计意义（P＞0.05）；治疗7周和14周后，两组溃疡性结肠炎活动性Mayo评分得到明显改善，且观察组治疗7周和14周后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分比较（±s）

表1 两组治疗前后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分比较（±s）

组别观察组对照组t P n 48 48治疗前10.17±1.33 10.08±1.15 0.355 0.724治疗7周后6.79±1.21 8.25±1.02 6.392 0.00治疗14周后2.54±0.61 4.44±0.83 12.780 0.00 F 8.582 12.184 P 0.00 0.00

2.2 两组治疗前后炎症相关指标比较治疗前，两组各炎症相关指标比较，差异无统计意义（P＞0.05）；两组治疗14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明显降低，IL-10水平明显升高，且观察组TNF-α、IL-6、CRP、ESR低于对照组（P＜0.05）；IL-10水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后炎症相关指标比较（±s）

表2 两组治疗前后炎症相关指标比较（±s）

组别观察组对照组t P n 48 48 TNF-α（pg/ml）治疗前32.41±4.31 32.44±4.13 0.035 0.972治疗14周后14.56±3.29 21.59±4.12 9.238 0.00 IL-6（pg/ml）治疗前89.79±5.45 89.81±5.39 0.018 0.986治疗14周后60.38±4.21 79.37±4.63 21.024 0.00 IL-10（pg/ml）治疗前43.38±5.61 43.41±5.36 0.027 0.979治疗14周后72.17±7.84 60.13±6.52 8.181 0.00

组别观察组对照组t P n 48 48 CRP（mg/L）治疗前50.21±5.61 50.61±5.33 0.358 0.721治疗14周后22.17±4.29 35.09±5.12 13.401 0.00 ESR（mm/h）治疗前47.30±4.92 47.64±4.99 0.336 0.738治疗14周后8.16±2.14 16.68±2.69 17.172 0.00

2.3 两组安全性及复发率比较两组用药期间不良反应（腹胀、皮疹过敏及纳差）发生率比较，差异无统计意义（P＞0.05）；两组随访4、8个月复发率比较，差异无统计意义（P＞0.05）；观察组随访12个月复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组安全性及复发率比较[n(%)]

3 讨论

UC属于是临床常见及多发病，其发病常受到多种因素的影响，对患者健康与生存质量有严重影响［11］。目前，临床上对于UC治疗以糖皮质激素、氨基水杨酸制剂和免疫抑制剂为主，虽然能改善相关症状，延缓病情发展，但是上述药物对于中重度UC效果不佳，停药后患者复发率较高，影响患者预后［12］。

近年来，微生态制剂联合英夫利昔单抗在UC患者中得到应用，且效果较明显［13］。故本研究对中重度UC患者应用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单治疗，结果显示：两组治疗7周和14周后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分得到明显改善，且观察组治疗7周和14周后溃疡性结肠炎活动性Mayo评分低于对照组（P＜0.05），从本研究结果看出，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单抗能降低UC患者疾病活动度，利于患者恢复。相关研究显示，英夫利昔单抗与具有生物学活性的可溶性与膜结合型的TNF-α具有高度亲和力，能抑制其与TNF-α受体的结合与活化，引起其活性降低，阻断由其导致基因转录及产生生物学活性的胞内信号启动，最终促进受损的炎症组织修复［14］。因此，将英夫利昔单抗用于中重度UC患者中，能缓解患者症状，亦可预防停药后的复发，多数患者可从中获益［15-16］。但是，英夫利昔单抗单一使用时期用药的规范性及个体化治疗之间存在辩证关系，常规剂量与疗程给药效果不佳者，可提高药物剂量，缩短治疗疗程，但需进一步研究与探讨。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片含有多种肠道益生菌，可调节肠道菌群紊乱，缓解肠道功能失调等症状，并改善患者消化和免疫功能，抑制炎症反应，提升营养物质的吸收效果，促进修复损伤的肠道黏膜，加快肠黏膜屏障功能恢复［17-18］。本研究中，两组治疗14周后TNF-α、IL-6、CRP、ESR水平明显降低，IL-10水平明显升高，且观察组变化较对照组更明显（P＜0.05），从本研究结果看出，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单抗有助于清除体内氧自由基，抑制炎性反应，维持肠道内菌群稳态，于肠道黏膜粘附与定植，抵抗消化酶的消化作用，帮助患者恢复肠道菌群，保护受伤的肠黏膜，发挥辅助治疗的目的。临床上对中重度UC患者联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与英夫利昔单抗治疗，两者协同作用，并发挥自身优势，安全性较高，可降低远期复发率。本研究中，两组用药期间不良反应（腹胀、皮疹过敏及纳差）发生率无统计差异（P＞0.05），而观察组随访12个月复发率更低（P＜0.05），可见对中重度UC患者联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与英夫利昔单抗治疗，安全性较高，能获得良好的远期预后。

综上所述，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合英夫利昔单抗治疗，有助于降低中重度UC患者疾病活动度，减少炎性介质，药物安全性较高，能降低远期复发率，值得推广应用。