神经肽S在麻醉和镇痛中的作用研究进展

赵冬冬（天津市静海区医院,天津 301600）

神经肽S（NPS）是一种内源性肽，在人类表达于中枢神经系统蓝斑附近神经细胞[1]。NPS受体1（NPSR1）是G蛋白偶联受体（GPCR），主要表达在支气管上皮细胞和大脑皮层、丘脑核、下丘脑、下丘、杏仁核及免疫细胞[2]。NPSR1主要有两个亚型，NPSR1-a和NPSR1-b，NPSR1-a编码较短的异构体，其C端有29个残基，而ANPSR1-b有一个30bp外显子（E9b），编码一个较大的蛋白，具有35个残基糖基，NPSR1-a具有更强的信号转导能力[3]。上述NPS受体调节多种生理过程，包括免疫功能、焦虑行为、学习和记忆、睡眠-觉醒节律、麻醉意识丧失及疼痛[4]。

神经肽S（NPS）及其同源受体代表了一个十分复杂的神经调节系统，具有独特的生理作用。一方面，NPS增加清醒和觉醒[5]，另一方面，NPS通过急性减少恐惧反应和调节长期恐惧记忆，如减弱情境恐惧或增强恐惧消退，产生消除焦虑的效果[6]。脑内NPS的主要来源是脑干中产生NPS的神经元簇[7]。NPS与脊椎动物中高度保守的G蛋白偶联受体结合，刺激细胞内Ca2+的动员以及蛋白激酶的激活[8]。在杏仁核内的突触回路中，NPS导致兴奋性递质谷氨酸的释放增加，尤其是在与GABA能中间神经元亚群的突触接触中，其浓度明显升高[9]。人类NPS受体基因的多态性与睡眠行为的改变和恐慌障碍、麻醉后意识丧失及疼痛有关。

1 神经肽S与麻醉

1.1 NPS调节全身麻醉及可能分子机制 相关研究分析了注射中枢神经递质NPS和NPS受体拮抗剂[D-Cys（tBu）]对全身麻醉时间的影响。研究静脉给予大鼠[D-Cys（tBu）]NPS，神经肽S（从1nmol升至30nmol）能够降低氯胺酮和异丙酚的麻醉持续时间，且反应曲线呈钟形[10]。20nmol[D-Cys（tBu）]NPS静脉给药可拮抗NPS，并影响氯胺酮和异丙酚的持续时间。单独使用[D-Cys（tBu）]NPS的静脉给药可延长氯胺酮和异丙酚的麻醉时间[11]。另一项研究调查了异丙酚和氯胺酮麻醉时，NPS对脑电图的影响。在该研究中，异丙酚麻醉下NPS（1nmol或2nmol）降低了δ波和慢波（SWS）波幅[12]。同样，NPS（1nmol或5nmol）也能降低氯胺酮诱导和慢波（SWS）波幅。给予大鼠异丙酚麻醉下，导致大脑δ区域（0.5-4hz）活动显著增加，而θ区域（4.5-8.5Hz）和高频（14.5-60Hz）活动下降，而在给予NPS的大鼠中，δ优势活性持续时间缩短[13]。另一方面，服用氯胺酮的大鼠表现出δ和θ区域活动增加和高频（14.5-60赫兹）活动下降。神经肽S在1nmol持续静脉给药下，可抑制氯胺酮诱导增加δ区域信号强度。它还增强了θ波活动的激活并没有影响麻醉诱导的慢波峰数量的变化。然而，NPS缩短了SWS持续时间，NPS抑制作用的特征为麻醉引起的慢波的发作时间减少。上述结果表明，抑制作用NPS对麻醉时间和脑电图的影响均通过NPSR信号通路发生作用。

1.2 NPS与麻醉意识丧失 NPS对麻醉时间的影响与促食素类似，他们都可影响内源性睡眠-觉醒回路，促进麻醉效果。因此NPS可能与促食素具有类似或相同的麻醉机制[14]。内生性睡眠回路是这种机制发挥作用的途径之一[15]。异丙酚和氯胺酮可对大脑中含有促食欲素、三聚氰胺激素和NPS的水平产生影响，这一结果为两者之间可能存在联系提供了进一步的证据。然而，其他研究也显示内生性睡眠回路和其他机制也可能导致麻醉引起的意识丧失，因为NPS并不能完全抑制麻醉的镇静作用[16-17]。此外，NPS和促食素均能促进麻醉苏醒，但不影响苏醒从麻醉到失去反射的时间间隔。这些结果表明，诱导和苏醒的麻醉分子机制可能并不相同[18]。

1.3 NPS对麻醉药物的影响及应用前景 全身麻醉的机制具有多样化特点，许多报告显示，激活内源性睡眠促进回路可在全麻引起的意识丧失的机制中发挥重要作用。NPS能改善内源性睡眠促进回路，并能促进麻醉苏醒。NPS影响全身麻醉，可促进不同类型麻醉剂麻醉效果出现。然而，NPS对上述麻醉剂的诱导时间没有影响。这些结果与另一种内源性促醒物质OX的作用相似。食欲素不影响各种麻醉剂的诱导时间，如硫喷妥、氯胺酮、或异丙酚，但确能促进麻醉苏醒[19]。因此，麻醉诱导和苏醒过程不具有一致性。此外，有研究支持OX和NPS拮抗剂都没有影响硫喷妥和氯胺酮的诱导时间。这些研究表明，内源性睡眠促进回路参与麻醉引起的神经功能丧失的恢复过程意识。至于内源性促睡眠物质在其中的作用机制，其分子机制尚不完全清楚。NPS促进清醒作用在临床麻醉中的应用具有重要意义。然而，NPS具有促进清醒、抗焦虑及镇痛作用，能够促进患者从全身麻醉中平稳苏醒。因此，NPS本身及其衍生物可能有助于开发具有促进麻醉后苏醒药物的研发。但由于麻醉引起的意识丧失的机制尚不清楚，目前尚无完全的麻醉拮抗剂。

2 NPS与镇痛

已有研究证实，静脉持续注射外源性NPS的大鼠表现出明显的镇痛作用，且疼痛的第一阶段和第二阶段的效应呈剂量依赖性下降[20]。而烯丙羟吗啡酮对NPS的镇痛效果无明显抑制作用。NPS-NPSR系统是新型镇痛药的潜在靶点。然而，NPS-NPSR镇痛的神经机制与其他镇痛药物并不相同，如阿片类药物作用于脊髓而NPS可能作用于更高级别的中枢神经系统。但确切分子机制并不十分清楚。

2.1 去甲肾上腺素能神经元活性与镇痛过程中的NPS相互作用 现有研究认为，许多镇痛药物作用于下行神经抑制系统。下行系统由几个神经系统组成，包括去甲肾上腺素能和血清素能神经系统。既往的研究表明去甲肾上腺素能神经下降系统是NPS的镇痛机制之一[21]。（N）-2-Chloroethyl-N-ethyl-2-溴苄胺（DSP-4）是一种选择性LC去甲肾上腺素能神经毒素，可产生神经病变。采用DSP-4预处理大鼠，观察NPS对大鼠的镇痛作用热板与尾部弹动的研究，腹腔注射DSP-4 50mg/kg降低热板延迟，但没有尾弹延迟[12]。单独注射NPS可延长热板潜伏期，呈剂量依赖性。然而，任何剂量的NPS对甩尾潜伏期均无影响。热板潜伏期反映了一种特殊的镇痛机制，而甩尾潜伏期则被认为是镇痛机制表现脊髓水平的证据。

2.2 多巴胺能神经元在NPS镇痛中的作用 除了降去甲肾上腺素能神经元，多巴胺能神经元也参与了NPS的镇痛机制。几种类型的多巴胺受体阻滞剂被用来确定多巴胺能神经元活性是否参与NPS的抗伤害作用[22]。NPS脊髓给药可显著降低福尔马林诱导的脑干损伤在第一和第二阶段的痛觉。氟哌啶醇（非选择性多巴胺D2受体拮抗剂）可抑制NPS诱导的抗伤害作用。上述结果表明NPS的镇痛作用与多巴胺神经元的传递有关，与多巴胺D2受体信号通路有关[22]。持续的疼痛会导致类似焦虑的行为和神经活动，然而，焦虑类行为的具体机制因持续性慢性疼痛而出现的分子机制尚不清楚。慢性疼痛模型大鼠周围神经病变可减少脑内NPS释放，提示NPS在疼痛抑制中可能发挥重要作用。这个结论在静脉注射NPS大鼠，疼痛和类似焦虑的行为减轻的实验中得到了证实。

2.3 NPS在镇痛中的应用前景 通过NPS及其相关信号通路，研制无副作用的镇痛药为此类新药研发提供了方向。目前临床上可用的镇痛药分为阿片类、类固醇和非类固醇抗炎药（非甾体抗炎药）。其中，非甾体抗炎药（NSAIDs）是一种疗效强、应用广泛的镇痛药物。然而，非甾体抗炎药物不良副作用较多，如肝功能障碍、肾功能障碍、消化系统溃疡等[23-24]。此外，类固醇类镇痛药物具有一定程度的抗炎作用，能够减轻炎症所引发的疼痛、发热等临床表现。然而，类固醇也有一定的不良反应和严重的副作用。这些副作用包括：感染、糖耐量减低、消化道出血、向心性肥胖等[25-26]。此外，长期使用类固醇会导致肾上腺皮质功能不全。阿片类药物在目前可用的镇痛药中仍然是最优的。阿片类药物是在类固醇和非甾体抗炎药出现之前的很长一段时间被临床广泛应用[27-28]。然而，阿片类药物同样存在不同程度的不良反应，包括嗜睡、呼吸抑制、便秘、药物依赖等。NPS具有促进清醒和镇痛的作用，且对呼吸系统无明显抑制作用，是一种理想的镇痛介质。此外，含有NPS的止痛药可以缓解阿片类药物引发的嗜睡等副作用，因此，NPS是一种理想的镇痛药物研发靶点[29]。

3 展望

NPS及其同源受体代表了一个具有独特生理和潜在临床效应的神经调节系统。大脑中NPS的主要来源是脑干内限定区域的一组NPS阳性神经元。NPS系统介导杏仁核之间和杏仁核内部突触传递的特定效应，这对急性恐惧的处理以及恐惧记忆的消除非常重要。NPS具有双重功能，可急性减弱焦虑样反应，随后促进厌恶性记忆的消失。同时，NPS在麻醉意识丧失、疼痛信号的传递中均发挥重要作用，且与目前的镇痛药物相比不良反应发生率更低。因此，NPS是一种理想的麻醉后促苏醒和镇痛药物的研发靶点。