尼可地尔具有对急性冠脉综合症PCl术后心肌缺血患者心脏保护作用

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）能尽早开通梗死相关血管（IRA），恢复缺血心肌灌注，减少梗死心肌面积，显著改善患者心肌缺血状态，有效解除患者因血管闭塞造成的生命危险，目前已成为急性冠脉综合症治疗的主要手段。但术中由于支架、球囊的使用，易损伤冠状动脉血管内皮，促进血栓形成，术后患者易出现心肌灌注不足等心脏问题，加重心肌损伤，若不及时进行干预，还可能引起再发心肌梗死，增加患者的死亡风险。对这些患者，再次行PCI治疗，是不现实的方案，故术后药物治疗非常必要。在临床实践过程中，发现传统的冠心病二级预防药物对某些患者效果比较差。近年来，笔者在冠心病二级预防药物基础上应用尼可地尔，取得较好效果。

病例

赵大爷，74岁，患高血压42年，一直服用拜新同治疗，血压控制满意。3年前因家中一些事情，感到心中郁闷，一天早上感到心前区疼痛，伴气短、胸闷、胸憋，自行服用硝酸甘油不缓解，家人立即呼叫120，送至某大医院急诊科，诊断急性下壁心肌梗塞。立即行冠状动脉造影示右冠状动脉近端完全闭塞，左冠状动脉中段狭窄60%，左回旋支中段狭窄50%，经导管内取栓后示右冠状动脉近端狭窄90%，放置支架一个。支架放置后，发现远端发生血流灌注延迟的现象，为TIMI2级。经导管内注入硝酸甘油后，慢血流现象未改善。术后赵大爷一直服用拜新同、立普妥、波立维、阿司匹林、伊姆多及复方丹参滴丸治疗。术后四个月后，赵大爷常常在劳累、情绪不好、气候变化时感到胸闷、胸憋、气短，每一次发作均在10分钟内，自行服用硝酸甘油可以缓解，曾多次到附近社区医院或大医院做心电图示下壁导联及外侧壁导联心肌缺血，与出院时心电图对比无动态变化，多次查心肌酶谱均正常。医生在上述药物基础上给予盐酸曲美他嗪后上述症状有所缓解，二个月后上述症状又出现，性质同前，医生建议他住院做冠状动脉造影。冠状动脉造影未见支架血栓形成，支架通畅，左前降支及回旋支血管病变同前无变化。冠脉造影术后患者劳累后仍然感到气短、胸闷、胸憋，多次做心电图及查心肌酶谱无动态变化，医生建议他在盐酸曲美他嗪基础上服用辅酶Q10。三个月后上述症状又出现，在家属要求下赵大爷做冠脉CT，其结果与三个月前冠状动脉造影相同。医生建议他看中医，赵大爷到某中医医院找专家看病，服药后症状明显改善，赵大爷停服盐酸曲美他嗪、伊姆多及辅酶Q10，其他西药不变。治疗半年后赵大爷嫌每日熬中药太麻烦，而且中药费用太高，想寻求西药治疗。一个月后赵大爷劳累后又感到气短、胸闷、胸憋，到医院做心电图及心肌酶谱与过去比较无动态变化。医生建议他把伊姆多、盐酸曲美他嗪及辅酶Q10加上。一个月后赵大爷劳累及情绪不好时上述症状又出现，服用硝酸甘油可以缓解。从此赵大爷硝酸甘油不离身，几乎每一个月都要服用硝酸甘油2-3次，以缓解症状。迫不得已，赵大爷在家属劝说下再次做冠脉CT，其结果与8个月前相同。一天，在家属陪同下赵大爷找笔者看病，笔者细致看了他的所有检查报告，告诉他们，赵大爷支架术后近一年，但是常常因劳累、情绪发作心绞痛，服用硝酸甘油有效，但是多次检查冠状动脉没有任何进展，加之原来心肌梗死放置支架后发现远端发生血流灌注延迟的现象，为TIMI2级。多次心电图具有缺血表现，但是没有动态变化，这一些都说明赵大爷心绞痛发生与微小血管病变有关。建议在这一些西药基础上服用尼可地尔。尼可地尔是一种新型的血管扩张剂，其具有硝酸酯类样作用和独特的ATP敏感性钾离子通道开放作用。国内外研究证实，尼可地尔不仅扩张冠状动脉，也能够使冠脉微血管扩张，增加其血流量，从而有效改善心肌供血，减少心绞痛发作。笔者还告诉他们近10余年来国内外权威指南均推荐尼可地尔治疗像赵大爷这种心绞痛，他们听后十分高兴，同意服用尼可地尔。赵大爷自从服用尼可地尔，未发作心绞痛。两个月后笔者相继把患者的盐酸曲美他嗪及辅酶Q10停服，赵大爷停服后也未发作心绞痛。三个月后将伊姆多减量，30mg/d，一个月后停服伊姆多。过去患者害怕劳累诱发心绞痛，不敢活动，整天呆在家里，目前患者每日步行2000米，无任何不适，赵大爷真没有想到尼可地尔作用这么大。

什么是无复流或慢血流现象

无复流现象或慢血流是指PCI时心外膜大冠状动脉血管已解除狭窄，但远端前向血流丧失（TIMI 0-1级，无复流）或远端发生血流灌注延迟的现象（TIMI 2级，慢血流）导致心肌细胞灌注不能维持的一种现象。无复流或慢血流现象的发生是多种因素、多种机制共同参与的结果，已知的可预测因素与患者的临床情况、冠状动脉病变特点和介入操作有关。导致无复流现象的原因包括远端血栓、缺血性损伤、再灌注损伤、个体易感性、微血管功能障碍等，冠脉微循环障碍是慢血流导致心肌缺血的潜在原因。在国内外，无复流或慢血流均是PCI常见的并发症。国外报道，ACS患者PCI术无复流或慢血流发生率为11.5%-37%，STEMI患者PCI术无复流或慢血流发生率为5%-50%；在我国，ACS患者中PCI术无复流或慢血流发生率为16.1%。无复流或慢血流患者本身也是支架内血栓的高危人群，而无复流或慢血流会导致左室重构（室壁瘤、心脏破裂）、恶性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重复住院率、病死率增加。

高校拉丁舞课程作为顺应文化大发展，文化交流无国界的潮流而由外引进的一门新课程，教学中如何立德树人，适应国内的文化传统，赋予其中国化的新符号，是我们实践研究的重要任务。

如何避免无复流或慢血流现象发生

术前充分抗栓治疗、降糖治疗、降压治疗、调脂治疗，有助于减少无复流或慢血流发生，及早开通血管是预防无复流或慢血流的有效手段。血运重建越晚，越容易出现无复流或慢血流现象，因此最重要的预防措施就是以最快的速度开通罪犯血管。不经过预扩张直接置入支架可以减少栓子向远端移动的风险，但如果病变比较复杂、钙化比较严重，不经预扩张直接置入支架存在较大风险。血栓负荷较大时，可以先进行血栓抽吸，随后直接置入支架，但如果没有明显血栓的情况下抽吸没有效果。置入支架时尽量避免高压扩张、保证完全覆盖病变节段也可能有助于减少无复流或慢血流现象。

尼可地尔药理作用

尼可地尔和硝酸酯类药物具有相似的硝酸基化学结构，决定尼可地尔具备类硝酸酯作用。尼可地尔或硝酸酯类药物产生NO自由基，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（cGMP）形成，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）。这一过程将引起心肌蛋白的磷酸化状态，激活BK通道，导致K+外流和膜超极化，从而抑制VOC，通过抑制Rho激活肌球蛋白轻链磷酸酶来抑制肌球蛋白轻链的去磷酸化，从而关闭ROC，抑制钙内流，激活肌膜钙泵，抑制肌膜肌醇三磷酸受体（IP3），抑制Ca2+从肌浆膜释放，细胞内游离Ca2+浓度随之降低，最终促进大冠脉和容量血管扩张，降低心脏前负荷。尼可地尔除具有硝酸酯类药物的作用外，还具有ATP敏感的钾离子通道（KATP通道）开放作用，使血管平滑肌细胞和心肌线粒体K-ATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的钙离子内流，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流；降低心脏后负荷和心肌耗氧量。尼可地尔开放血管平滑肌细胞膜KATP通道后，使细胞内的K+外流，动作电位持续时间缩短，从而限制Ca2+胞外摄入，限制Ca2+胞内过载，胞内Ca2+水平降低。这一变化会产生负性肌力效应，抑制血管收缩，促进血管舒张，最终发挥扩张微血管的作用。虽然结构相似，但尼可地尔和硝酸酯药物疗效却有所差异。首先是心绞痛症状，临床研究显示与硝酸甘油相比，尼可地尔显著降低冠状动脉无复流或慢血流患者心绞痛发作频率和疼痛强度。我国开展的一项双盲、多中心、主动对照、随机临床试验证明，与单硝酸异山梨酯相比，尼可地尔使心绞痛发作次数减少50%以上的患者比率显著升高。尼可地尔相较于单硝酸异山梨酯，显著减轻心室负荷，增强心肌收缩能力。与硝酸异山梨酯相比，长期应用尼可地尔显著改善内皮功能，且未加速动脉硬化进展。真实世界研究：与硝酸酯类药物相比，尼可地尔在改善冠心病患者远期预后、增加无MACE生存率方面更具潜力。与硝酸异山梨酯相比，尼可地尔对心率和血压影响更小。尼可地尔头痛发生率低于硝酸酯类药物。除了不良反应外，硝酸酯类药物的耐药性是临床使用中重点关注的问题。长期应用尼可地尔不会产生血流动力学方面的耐药性。

尼可地尔有助于预防和减少冠心病心肌梗死PCl术出现的无复流或慢血流现象

3.5 病虫害发生情况 避雨栽培的无核红宝石10月25日叶片仍然完好，而露地栽培的叶缘已经干枯卷曲。采用避雨栽培后，病虫害种类发生变化（见表4），灰霉病、霜霉病、黑痘病基本不发生，主要病害危害程度和鸟害危害程度都比露地栽培显著减轻。避雨栽培后，喷药次数比露地减少5次，大大减小了病虫害防控压力。避雨栽培后，裂果较露地有明显减少，仅避雨一项措施，就可以将裂果率降到3%以下，如果再结合地膜覆盖，避雨栽培就可以解决葡萄裂果问题。

无复流或慢血流现象是指PCI时心外膜冠状动脉（冠脉）狭窄解除后，远端前向血流仍明显减少或丧失，导致远端心肌细胞灌注不足的现象。可导致梗死区心肌完全坏死，诱发急性心力衰竭甚至死亡，严重影响患者预后。早期预防无复流或慢血流现象的发生显得尤为重要。研究表明早期尼可地尔预处理是预防冠心病心肌梗死PCI中无复流或慢血流现象的有效手段。尼可地尔是一种新型的血管扩张剂，其具有硝酸酯类样作用和独特的ATP敏感性钾离子通道开放作用。既往研究证实，PCI中出现无复流或慢血流现象时，使用尼可地尔后，可明显降低术中无复流或慢血流发生的比例，减轻心肌损伤和心血管不良事件的发生并改善心功能。临床研究证实：对于急性冠脉综合症不论是直接PCI还是择期PCI，尼可地尔不仅能显著降低PCI患者的无复流或慢血流率，还能改善已确定为无复流或慢血流患者的心功能，降低恶性心律失常和严重心力衰竭的发生率。尼可地尔治疗无复流或慢血流现象的机制主要通过ATP敏感钾通道的方式，抑制钙离子内流，避免钙离子外流，舒张微血管，改善微血管功能。尼可地尔不仅能开放血管平滑肌细胞上ATP敏感钾通道，同时能开放心肌细胞膜上线粒体内的ATP敏感的钾通道，为其用于PCI中无复流或慢血流现象的预防提供了理论基础。线粒体内的ATP敏感钾通道开放时，使钾离子内流增加，一方面引起线粒体膜内外电势差减少，Ca2+内流驱动力降低，抑制Ca2+内流，减轻钙超载；另一方面K+内流增加还会引起线粒体内渗透压升高，线粒体基质舒张，容积增加，促进线粒体呼吸和能量生成，缓解能量不足，维持细胞的正常功能，可以模拟缺血预适应，提高心肌的耐缺氧能力，保护心肌。

尼可地尔与硝酸酯类药物区别是什么？

尼可地尔是一种含有硝酸基的化合物，具有硝酸酯类药物的作用。其代谢产生一氧化氮，可以激活鸟苷酸环化酶，使心肌内作为第二信使的环磷酸鸟苷生成增加，胞质中钙减少，从而松弛血管平滑肌，同时尼可地尔中的K+-ATP释放剂增加了钾离子外流，使静息膜电位负值更大（超极化），同时也缩短了动作电位的持续时间。因此，尼可地尔可抑制钙内流，引起细胞内钙减少，致使血管平滑肌松弛和血管舒张，从而增加冠脉血流。这种双重作用既减轻了心肌前负荷（硝酸酯样作用），又减轻了心脏后负荷（钾通道开放剂作用）降低心肌耗氧量。同时扩张冠状动脉，增加狭窄的冠状动脉血流量，改善心绞痛症状。此外，尼可地尔还可以作用于心肌细胞线粒体膜上的钾离子通道，使钾离子通道开放，促进钾离子内流入线粒体，使线粒体膜去极化，减少钙离子内流，减轻缺血造成的钙离子超载，恢复线粒体的功能，促进腺苷三磷酸的生成，从而缓解缺血对机体的损伤，防止心肌细胞凋亡，保护心脏。此独特作用机制可以使心肌模拟缺血预适应，从而保护心肌细胞。还有研究发现尼可地尔可拮抗ADP诱导的血小板聚集，降低血液黏滞度，改善缺血区微循环；还可抑制白细胞氧自由基对缺血心肌细胞的再灌注损伤。临床实践表明尼可地尔是安全性非常好的药物。分析发现，出现与药物相关的不良反应的总发生率为4.6%，头痛的发生率仅为3.6%，远低于硝酸酯的头痛发生率（约30%），其他的不良反应发生率均低于0.5%，主要包括恶心、呕吐、眩晕、发热和倦怠感等。

尼可地尔能够有效改善冠心病心肌缺血，具有心脏保护作用

目前尼可地尔在临床中已广泛用于治疗冠心病心绞痛，能够有效恢复冠状动脉的血液供给。这归功于尼可地尔具有开放双重KATP通道作用：一方面，尼可地尔通过激活血管平滑肌细胞膜上的KATP，促进K+外流，缩短膜表面动作电位持续时间，从而限制Ca2+胞外摄入，限制Ca2+胞内过载，胞内Ca2+水平降低，进而产生负性肌力效应，促进血管舒张，扩张患者微血管。此外，钙离子水平变化也会间接影响线粒体功能，钙离子降低有利于保护线粒体完整性，限制心肌细胞能量消耗，维持线粒体正常生理功能；另一方面，尼可地尔通过激活线粒体上的KATP，影响膜电位和基质体积调节，同时调节ROS生成，保护线粒体完整性，限制心肌细胞能量消耗，维持线粒体正常生理功能，进而促进ATP生成，缓解心肌细胞凋亡和损伤，发挥心脏保护作用。研究发现通过比较尼可地尔单药与β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸酯类在临床的应用效果及安全性，证明尼可地尔与指南推荐的一线用药具有可比性，且其降低每周心绞痛发作频率或比硝酸酯类药物更好；通过尼可地尔与标准治疗的联合应用相关研究证明，尼可地尔联合β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物可显著降低稳定型心绞痛患者主要终点事件、急性冠脉综合征的风险和全部心血管事件风险。与安慰剂相比，尼可地尔显著降低了21%的急性冠脉综合征的发生率和14%的全部心血管事件的发生率。研究还表明尼可地尔与美托洛尔均可显著降低最大运动负荷时的心肌耗氧量。基于良好临床治疗价值和安全性，尼可地尔备受国内外权威指南推荐，成为冠心病患者抗缺血治疗择优之选。近10余年来《英国无持续性ST段抬高性冠脉综合征指南》《2012年ACC/AHA对UA/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者诊治指南》《2013年ESC稳定性冠脉疾病指南》《2018SIGN国家临床指南：稳定性心绞痛的管理》、《ESC慢性冠脉综合征管理指南》（2019）等权威指南以及我国多个学科颁布多个指南如：《冠状动脉痉挛综合症诊断与治疗中国专家共识》《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》《高血压合理用药指南（第二版）》《中国心血管病预防指南（2017）》《冠心病合理用药指南》（第二版）等指南均一致推荐尼可地尔可以作为抗心肌缺血的首选治疗药物之一，并认为尼可地尔可以预防冠心病心绞痛发作，长期服用可以明显改善心绞痛症状。

（3）施工工艺较差。沥青路面施工过程中，若存在混合料配合比设计不当（如油石比不合理、集料压碎值较低、针片状含量较高等）、混合料拌和不均匀、混合料摊铺碾压工艺不科学以及在潮湿或低温等不利环境下施工等，使得平整度和压实度不足，路面局部孔隙过大，路表积水更容易渗入路面结构中，导致沥青路面极易产生大量坑槽病害。

曲美他嗪的药理作用

曲美他嗪是一种哌嗪类衍生物，其药理作用是通过调节心肌能源底物，能够在缺血、缺氧的状态下保护细胞的能量代谢，选择性地抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶水平，而使心肌的能量代谢从脂肪酸代谢转化为葡萄糖氧化，对心肌细胞形成保护。保存缺血细胞内的能量代谢，减少心肌细胞的凋亡和坏死，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。国内外多个临床试验表明曲美他嗪可减少心绞痛发作的频率和硝酸酯类药物的用量，改善心肌梗死患者的运动耐量和运动试验中ST段压低的程度。在2006年ESC指南和2007我国专家共识中均推荐曲美他嗪能够有效治疗冠心病、心绞痛，为Ⅱ类推荐（证据等级为B级）。常用剂量为60mg/d，分3次口服。对急性冠脉综合症药物治疗，指南也推荐曲美他嗪联合尼可地尔治疗能够有效发挥协同功效，可减少心绞痛发作次数，改善心电图指标水平，优于单纯尼可地尔或曲美他嗪治疗效果。