网络分析在癌症病人症状管理中的应用研究进展

杨 晨，刘风侠

河北医科大学第四医院，河北 050000

据GLOBOCAN 2018 全球癌症统计，全球新增癌症病人约1 808 万例，死亡病例约956 万例，我国分别约占23.7%和30.0%，发病率和死亡率均高于全球平均水平，癌症已成为危害我国居民健康的主要原因[1-2]。癌症本身及治疗的相关因素会导致一系列相互影响、相互依存的多重并发症状，严重影响病人的生活质量[3-4]，亟须对这些症状进行有效的管理。因网络分析能够构建观测变量之间关系的网络模型，进而从整体的角度以图的形式可视化呈现网络中各变量的重要程度及其复杂的关联关系，近年来在癌症病人的症状研究中得到了一定发展。网络分析是将某一系统的内部特征以网络的形式呈现，主要由“节点”（代表变量）和“连线”（代表变量间的信息）组成，能够展现癌症病人症状网络中的重要节点及网络结构特征，帮助理解癌症病人症状的发生机制，为癌症病人的症状管理提供新的突破点，进而促使整个症状网络向更好的方向变化[5]。本研究主要综述网络分析在癌症病人症状管理中的研究进展，以期为我国更好地进行癌症病人的症状管理提供参考。

1 网络分析的基本原理

网络分析最早可追溯到1735 年Leonard Euler 解决的哥尼斯堡桥梁建设问题，随着数学中图论的出现,网络分析及其数据拟合方法在之后得到了极大的发展[6]。网络科学是研究复杂网络的领域，包括计算机网络、技术网络、生物网络和社会网络等[7]，网络分析在医学领域的应用有人类疾病网络、代谢网络、大脑的功能连接和基因调控网络等[8-11]。精神病理学最先将症状作为网络中的变量探讨症状间的相互作用[12]，而后一些学者开始了对癌症病人症状网络的相关研究。仅考虑节点间是否存在连线的网络称为无加权相关网络，连线仅代表节点间联系的有无，而加权相关网络的连线还表达节点间联系的附加信息，例如节点间的连接强度[7]，加权相关网络较无加权相关网络能更完整地描述网络内的信息。网络还可以分为有向网络和无向网络，无向网络节点间有或没有连接，且连接没有指向性；有向网络任意2 个节点之间可能有0、1 或2 个连接，连接具有方向性。在加权相关网络中，随着节点数量的增加可能会出现虚假关系，即节点间加权值较小的连线可能反映弱的和潜在的伪相关。对此，可使用偏相关系数来创建变量间的关系，并引入惩罚因子(penalization factor),如图像最小绝对值收敛和选择算法(graphic least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)[13]，将联系较弱的连线删除，使生成的网络更简洁，只反映数据中最重要的关系。偏相关网络模型是以加权相关网络为基础的一种模型[14]，偏相关系数绝对值的取值范围为0～1,某两个节点之间的偏相关系数指的是在保障网络中的其他信息恒定后这两点之间的相关,因此也被称作“条件独立性相关”[6]。使用LASSO 需要设置调优参数λ，选择的λ 值越高，从网络中移除的边越多。此外，需要通过最小化扩展贝叶斯信息准则（EBIC）选择最优网络模型，它可以提高生成网络的准确性和可解释性,EBIC 使用的超参数γ 一般设置为0.5[15]。Fruchterman-Reingold 算法用来绘制网络计算最优布局，使得强度和连接较少的节点被放置得更远，强度和连接较多的节点被放置得更近[16]。

对于横断面数据，常用的网络模型是成对马尔可夫随机场模型(PMRF)，PMRF 是一个无向网络模型，这也是网络分析在癌症病人症状研究中最常用的模型。根据不同的数据类型，使用不同的PMRF 模型，连续型变量采用高斯图论模型(GGM)；二分类变量采用伊辛模型(Ising model)；当数据包含分类变量和连续变量时，采用混合图形模型(mixed graphical)[17-18]。对于纵向数据,有研究者提出了采用变量之间的回归系数来表示节点间连线数值的分析方法[19]。在纵向网络模型中,由于变量测量在时间上有先后顺序,变量之间的相互预测成为可能。针对不同种类的纵向数据,研究者逐步发展出了其他种类的网络模型,例如针对单一观测变量时间序列数据的向量自回归模型[20]和主成分自回归模型[21],针对多个观测变量的多层自回归网络模型以及针对少数几个测量时间点的交叉滞后网络模型[19]。

2 网络分析的主要指标

构建癌症病人的症状网络可以得到描述症状间关联关系和网络结构的指标，包括描述节点特征的指标和描述网络整体特征的指标。

2.1 描述节点特征的指标 在网络中描述节点特征的指标有中心性、可预测性和集群性。中心性代表了一个节点与其他节点联系的多少、强度以及紧密程度,改变中心性高的节点会影响许多其他节点[6]。中心性指标包括强度、接近中心性和中介中心性。强度是某节点所有连线的加权值之和，是节点连接数量和强度的量化，量化了一个节点直接连接到其他节点的良好程度，用于测量网络中节点的重要性。接近中心性是一个节点与其他节点之间的平均最短路径长度的倒数，它衡量节点与其他节点联系的密切程度[22]。中介中心性是某节点在其他任意两节点最短路径上的频率，用于测量某节点在其他节点联系中的重要性[23]。可预测性用来表示某一节点的变异在多大程度上可以由与其相连节点的变异所预测，网络中所有节点的平均可预测性反映该网络受到网络外因素的影响程度,如果平均可预测性较高,即说明该网络结构内部能较好地相互预测,外部因素能解释的变异较少[6]。集群性关注的是与某一特定节点相连的一系列节点之间的联系，一个节点的集群性通过局部聚集系数衡量[6]，一个节点集群中节点彼此之间高度互联，而与该集群之外的节点连接较差。在无向网络和有向网络中都可以估计出整个网络的全局聚类系数。

2.2 描述网络整体层面的指标 在网络中描述网络整体层面的指标有连接强度、传递性和小世界指标。其中网络连接强度越高，整个网络的连接就越紧密,内部稳定性越高；传递性即全局聚集系数，和节点的聚集系数具有高度相关性,传递性越高，表明网络中的变量更容易两两聚集；小世界指标反映的是和随机网络相比，任意两节点通过其他节点产生联系的难易程度，小世界特点为具有高连接强度、节点间平均路径较短、整体联系紧密等[12,24]。

3 网络分析在癌症病人症状研究中的应用

3.1 网络分析在癌症病人症状研究中的应用方法 网络分析可以在R 语言中极为便捷地进行，主要包括构建网络、中心性分析和评估网络的准确性及稳定性3 个基本步骤。使用R-package 拟合一个适合的无向加权网络模型，通过LASSO 以及EBIC 生成简洁的模型。使用qgraph R-package 将网络可视化呈现，其中正负关联的连线可以用不同颜色加以区分，加权边通过边的粗细反映节点间关系的强度，边越粗表示关系越强[25]，使用Fruchterman-Reingold 算法进行网络布局。之后分析中心性指标，研究表明强度是最稳健的中心性指标[12]。最后，对网络模型使用R-package bootnet 进行准确性和稳定性检查，边权值的准确性是通过计算其估计的置信区间(如95%CI)检验；通过相关稳定性(CS)系数量化中心性指标的稳定性，CS系数≥0.7 表示中心性指标越稳定，建议CS 系数不低于0.25，最好高于0.5[19]。

3.2 网络分析在癌症病人症状研究中的应用现状

3.2.1 识别核心症状 中心性指标可以反映某节点在网络中的重要程度，即作为判定其是否为核心节点的依据[26]。Luo 等[27]研究了996 例中国病人的癌症复发恐惧(FOR)现象，确定了FOR 网络的核心症状为担心/担心复发。Rha 等[28]从症状发生频率的角度构建了249 例癌症病人的症状网络并分析中心性指标，发现疲劳是网络中最核心的症状，强度最高，联系最紧密。有研究分别从症状发生频率、严重程度和困扰程度的维度构建了接受化疗的1 328 例癌症病人的3 个症状网络，发现症状网络会因用于创建网络的维度不同而略有不同[29]。分析中心性指标时，在症状发生频率网络中恶心位于第1 位，其次是食欲缺乏；在严重程度和困扰程度网络中，食欲缺乏为第1 位。叶艳欣等[30]构建了511 例癌症病人治疗间歇期的症状网络，发现疲乏和悲伤感是癌症病人治疗间歇期的核心症状和最重要的症状。基于网络分析理论，中心性指标排名较前的症状可能成为治疗干预的目标，因其可对网络产生较大影响，所以对核心症状的干预可能会减少其他症状的出现。

3.2.2 识别网络社区 网络社区即一组紧密相连但与网络中其他节点连接稀疏的节点集群[7]，其中在症状网络中识别出的网络社区就是症状群，症状群的识别也是促进症状科学和精准健康的一项重要任务。在社区中存在许多连接且连接较强的症状被定义为稳定症状，该症状被认为维持着网络社区的稳定性；属于多个社区并连接不同社区的症状被定义为桥梁症状，桥梁症状具有传递性[31]，可以作为判断出现新症状的早期指标，对网络结构的演变具有重要意义[32]。社区检测可以识别出网络社区，方法有spinglass算法、walktrap算法以及派系渗透法(CPM)等[33]。有学者采用walktrap算法识别出了接受化疗的病人症状网络中存在的症状群[29]。Bobevski 等[34]构建了癌症病人的意志消沉症状网络，意志消沉的定义是难以适应压力源，感觉自己处于困境中，经历了无助、绝望、失去信心和生活意义等体验，研究得到了失去希望和意义、非特定情绪性、诱捕和抑郁症状4 个症状群，还探讨了4 个症状群与抑郁、心理调整和自杀的关系。还有学者在高质量疾病症状关联的大规模症状网络中区分获得了208 个跨疾病的典型症状群，发现即使在不同的疾病条件下，相同症状群中的症状仍倾向于共享更高程度的基因和蛋白-蛋白相互作用(PPIs)，并具有更高的功能同质性[35]。Henneghan 等[36]在66 例平均化疗结束3 年后的乳腺癌病人的症状-细胞因子网络中发现症状和细胞因子成了2 个独立的网络社区，且白细胞介素-2 成为桥梁症状连接了两个社区。以上研究表明，网络分析在帮助识别网络社区（或症状群）及桥梁症状的同时，有助于理解癌症病人症状发生发展的潜在机制。

3.2.3 比较两组症状网络间的差异 网络间的差异包括网络结构、边缘强度和全局强度，可使用R Package Network Comparison Test（NCT）进行，适用的数据类型为连续型变量和二分类变量，目前最多可比较2 个症状网络间的差异。有学者在结束初始治疗后的7 种癌症病人(结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)样本中评估了癌症类型、治疗方案、短期和长期幸存者之间的症状网络差异，结果发现乳腺癌的网络结构不同于结直肠癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病，原因主要是乳腺癌网络中不存在恶心呕吐和食欲缺乏间的联系；慢性淋巴细胞白血病网络中的疲劳和情绪症状之间的联系比乳腺癌更强；接受放射治疗的病人相较于未接受放射治疗的病人，其认知症状和食欲减退之间有额外联系，疲劳和恶心呕吐之间的联系更强；长期幸存者（≥5 年）相较于短期幸存者（＜5 年）的情绪症状与食欲缺乏以及睡眠问题与腹泻之间存在额外的弱联系[37]。不同的症状网络间存在差异，且因癌症病人间存在的异质性导致各自的症状表现不完全相同，这就促使区分不同的亚组，亚组间的差异还能为针对性干预提供新的切入点。未来研究可以从不同的社会人口学资料（如年龄、性别）和临床疾病资料（如癌症诊断、病理分期、治疗方案、合并症）比较症状网络间的差异。

3.2.4 呈现症状与其前驱因素、生活质量的关系网络 了解症状的前驱因素可以及时规避风险因素，利用保护因素。Schellekens 等[38]使用342 例寻求心理护理癌症病人的横断面数据，将癌症病人的症状以及风险和保护因素纳入一个网络中，探讨症状与因素间是如何相互关联的；结果发现，在风险因素中，无助和身体症状与疲劳之间的关系最为突出；在保护因素中，疾病接受程度较其他因素拥有更多和更强的联系。此网络确定了症状与风险因素（无助、身体症状）和关键保护因素（接受度）的关键联系，有助于识别出易出现相关症状的人群，并在症状发生前及时干预，延缓或阻止症状的发生发展。

癌症病人的多重症状严重影响其生活质量，有研究结果表明癌症相关生理和心理症状(CPPS)与生活质量在不同的生活质量领域和癌症阶段可能具有不同的相关性[39]。在此基础上，Shim 等[40]选取了256 例胃癌病人术前、术后1 周和术后3～6 个月3 个时间点，分别构建了3 个症状网络，网络中的节点包括CPPS、焦虑和抑郁以及反映生活质量的5 个领域（生理状况、家庭/社会状况、情感状况、功能状况和对胃癌的担忧），探讨CPPS 和生活质量之间随时间推移的关联模式以及哪个症状或领域在CPPS 和生活质量领域之间的关联中起核心作用或桥梁作用；结果发现，3 个时间点的症状网络在CPPS 和生活质量之间具有不同程度的联系，焦虑与所有时间点的情绪状况和术后1 周的生理状况密切相关；抑郁与术前和术后3～6 个月的功能状况、术后1 周对胃癌的担忧和术后3～6 个月的生理状况有关，痛苦和悲伤是3 个网络中最核心的症状，焦虑、抑郁和情感状况是在所有时间点连接CPPS 和生活质量的桥梁。治疗心理困扰、提升情感状况和生理状况可作为整个癌症病程的高影响干预目标。

4 对我国癌症病人症状管理的启示

4.1 干预网络中的关键节点 网络分析为癌症病人的症状管理提供了4 种干预措施：①对核心症状的干预，核心症状对整个网络的影响最大[41]；②对桥梁症状的干预，可中断节点或社区间的连接，阻止症状网络向不利的方向发展；③对前驱因素的干预，消除症状网络的触发条件[42]；④对网络间的差异点进行精准化重点干预。

4.2 加强症状与其相关概念的关系研究 由于网络分析可以呈现网络内部结构和节点间的关系，使症状网络中加入其他相关概念节点并探讨其与症状间的相互关系成为可能。目前，已有研究纳入了细胞因子、影响因素和生活质量等，未来可以依据研究目的探讨更多其他类型癌症病人的症状相关网络，并在网络中纳入新的概念节点，调查其与症状间的关系；此外，还可以加强学科间的交流合作，促进对症状群潜在机制的探索研究。

4.3 开展个体层面的网络分析和纵向网络分析 目前，应用于癌症病人症状网络的研究均为群体层面的横断面网络分析，未来可以发展个体层面的网络分析。因不同个体各有其特殊性，个体层面的网络分析有利于精准地展示个体的症状网络，有利于制定个性化的管理方案，促进个体的身心健康[6]。同时，未来可进行纵向网络分析，在症状网络中增加时间维度，呈现网络的连续动态变化，以探讨症状发生的前后顺序，判定其因果关系；追踪症状随时间的变化情况，以确定不同疾病阶段的最佳干预时机。

5 小结

癌症病人在患病期间会经历一系列相互关联的复杂症状，网络分析能够以图的形式从整体的角度可视化呈现其症状相关网络，并突出网络中的关键节点及节点间的联系，有助于了解症状的发生发展机制，提供精准化的干预目标以优化癌症病人的症状管理。目前，网络分析在癌症病人症状研究中的应用较少，日后护理人员可以在不同的癌症病人样本中进行网络分析研究，并尝试开展个体层面的和纵向的网络分析以丰富癌症病人的症状网络，并积极开展干预试验对网络分析所得结果进行验证。