阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷在脑梗死中的应用进展

韩娟娟，王永传，贾琼，王晶，王真真，李光强

滨州医学院附属医院药学部，山东滨州 256600

脑梗死又称为缺血性脑卒中，是由各种因素导致的大脑局部血液循环障碍而引起的颅内软组织破坏或坏死，是导致我国中老年死亡的最常见原因。近年来，受到我国群众人口老龄化发展、生活方式等因素的影响，导致我国脑梗死患者逐年增长，同时呈年轻化趋势发展，对我国群众的生命安全构成严重威胁。如何有效提高脑梗死的治疗疗效，降低患者治疗期间的不良反应发生率，快速恢复血流通道是临床关注的重点。临床治疗以快速溶栓和抗血小板药物为主，合理应用抗血小板药物对预防溶栓后再次梗死有益[1]。阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷均属于临床常用的抗血小板药物，抑制血小板聚集，恢复颅内血流量，减轻继发性损伤方面发挥重要作用，有利于降低临床致残率。目前，阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷的治疗方式已经受到越来越多的关注[2]。本研究主要分析阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷对脑梗死治疗的应用进展。现报道如下。

1 脑梗死

脑梗死是指由于多种原因导致颅内及颈部大动脉粥样硬化，也可由于心源性栓塞、小动脉闭塞等病因导致患者脑部血液循环障碍及组织缺血缺氧，引起局限性脑组织缺血性坏死或软化，对群众的生命安全构成严重威胁。近年来，受现代社会饮食和生活方式的影响，脑梗死的患病率逐年增长，成为急性脑血管病最常见的病型之一[3]。脑梗死初期时患者可能意识清醒，但随着疾病进一步发展可出现意识障碍、四肢瘫、中枢性高热等症状，严重时甚至出现脑疝，危及生命。在临床分型中，根据患者的脑动脉供血情况分为：①颈内动脉病灶，表现为对侧肢体出现不同程度的感觉障碍，优势半球受累，语言及理解能力下降，病灶同侧的视力明显下降，且可能伴有情绪不稳定；②大脑中动脉主干闭塞，常表现为病灶对侧肢体的偏深感觉障碍和偏盲，优势半球可受累，出现失语等在临床症状；③大脑前动脉部位病灶，可引起偏瘫、偏身感觉障碍及面舌瘫，并不能说出物体的名称，注意力不集中、小便失禁等临床症状；④椎基底动脉部分病灶，可出现耳鸣、声音嘶哑及吞咽困难等临床症状；⑤大脑后动脉部位病灶，可出现记忆力减退、不能识别颜色等症状。

临床主要根据脑梗死患者不同病因、发病机制、发病时间及病型等确定治疗方案，急性期时多采取溶栓治疗，同时积极治疗原发病，保持呼吸道通畅等，预防多种并发症发生。药物是临床治疗该类患者的主要方式之一，其中抗血小板凝集、神经保护类药物及改善脑血管循环类药物能够保护大脑神经，改善脑部血液循环，并抑制血小板聚集，以防止血栓等再次发生。阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷逐渐在临床广泛使用，其具有抗炎、抗血小板凝集、不良反应小等优势，明显改善患者临床症状。可见阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷在患者的治疗中有重要的意义。

2 阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷治疗脑梗死的进展

2.1 阿司匹林

阿司匹林是一种解热镇痛药物，属于水杨酸衍生物，能够缓解轻度、中度疼痛，对头痛、牙痛、神经痛等治疗效果较好，以往临床主要用于感冒、流感等多种发热疾病的减退或风湿疾病治疗。但随着药学研究的不断深入，阿司匹林对血小板聚集的抑制作用得以揭示，逐渐应用于短暂脑缺血发作、心肌梗死等多种疾病的治疗。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与基乙烯醇、醋酸纤维素等羟基聚合物进行熔融酯化能够使其高分子化，这样状态下所得的产物其抗炎性及解热止痛的效果较游离的阿司匹林治疗更高效[4]。到目前为止，阿司匹林仍旧是全球临床应用最广泛的解热、镇痛及抗炎药物，在患者体内具有明显的抗血栓作用，能够抑制血小板的释放反应，从而抑制血小板聚集症状，这可能与血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）的生成减少有一定关联，也可用于预防心脑血管疾病的发作。大量研究表明，对慢性稳定性或不稳定性心绞痛、脑梗死等大多数患者来讲，阿司匹林可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险，而合理的阿司匹林治疗剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率[5]。有研究学者认为，既往存在一过性脑缺血发作或脑卒中病史的患者在使用阿司匹林治疗后能有效降低患者脑卒中发生或死亡的风险。临床实践证明，服用剂量较高的阿司匹林并不会提高疗效，却可能增加不良反应发生率，因此，在临床多种血栓性疾病的治疗中应先使用最小治疗剂量[6]。

阿司匹林是最早被临床应用抗栓治疗的抗血小板药物，其已经被确定为急性心肌梗死等疾病的二级预防用药，能够与环氧化酶中的环氧合酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，阻断AA转化为TXA2的途径，从而达到抑制血小板聚集的目的。COXs是AA生成TXA2及前列腺素I2过程的关键限速酶，在人体内有COX-1及COX-2两种形式，COX-1是PLT固有，临床研究发现，阿司匹林对多种缺血性心脑血管疾病及其他高危人群短期或长期服用该类药物治疗均能够预防在日后可能出现的心肌梗死及血管性死亡方面的益处，但在治疗剂量及该药物的抵抗问题上仍旧存在争议[7]。在用药后阿司匹林能够快速吸收，其能够在胃内开始吸收，小肠可吸收大部分药物，并不受到食物的影响，吸收后能够分布于全身组织，与蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率较高，血药浓度高时结合率相应降低。当体内血药浓度达到稳定状态下其所需的时间随着每日剂量及血药浓度的增加而增加，而由于药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增时可见血药浓度出现改变[8]。但在治疗过程中应注意严密监察不良反应，包括胃肠道症状、过敏反应、中枢神经系统、肝损害、肾损害、心脏毒性等多种不良症状，积极预防不良反应的发生，保证患者的治疗安全。

2.2 硫酸氢氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷属于有机化合物，在临床主要用于预防由动脉粥样硬化血栓形成引起的心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉型疾病治疗。对ST段抬高型急性冠脉综合征的患者，将硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林互相结合溶栓治疗能够明显改善患者临床症状，促进患者康复[9]。硫酸氢氯吡格雷能够选择性抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)与其的血小板受体结合及继发的ADP接到的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，以达到抑制血小板的目的。硫酸氢氯吡格雷需要经由生物转化后才能够抑制血小板聚集现象，但目前还没有分离产生这种作用的活性代谢产物。除ADP以外，硫酸氢氯吡格雷还能够阻断由释放的ADP引起的血小板活化扩增，抑制由其他激动剂诱导的血小板聚集现象，但在临床治疗中硫酸氢氯吡格雷并不能抑制磷酸二酯酶的活性。更有学者研究发现，硫酸氢氯吡格雷能够不可逆修饰血小板ADP受体作用，暴露于硫酸氢氯吡格雷的血小板寿命可受到一定影响，但血小板的正常功能恢复速率与血小板更新有关，因此对患者的身体并无明显影响[10]。在对患者使用治疗后能够通过重复给药以抑制ADP引起的血小板聚集，一般可在1周内达到稳态，在停止药物治疗后的5 d内即可逐渐恢复到正常的血小板聚集及出血时间基线[11]。

在研究中，哺乳期大鼠服用硫酸氢氯吡格雷治疗后可能出现延缓幼儿发育情况，而药代动力学研究发现，硫酸氢氯吡格雷或代谢物能够从乳汁中排泄，不排除硫酸氢氯吡格雷存在一定的轻微毒性。硫酸氢氯吡格雷主要是由一种药物前体通过氧化作用形成2-氧基-硫酸氢氯吡格雷水解形成活性代谢物，属于一种硫醇衍生物，氧化作用能够作用于细胞色素P450、同工酶2B6及3A4的调节，同时对1A1、1A2及2C19也有较高的调节能力，通过体外分解活性代谢物可见硫酸氢氯吡格雷能够迅速且不可逆地与血小板受体相互结合以达到抑制血小板聚集的目的，但不会在血液中检查到该种代谢产物，因此其对患者血液并无明显影响[12]。将其应用在脑梗死患者的临床治疗中，与肝素联合治疗并不会改变肝素在凝血治疗中的作用，同时肝素也不会对硫酸氢氯吡格雷诱导血小板集聚的抑制效果造成影响，而在血栓溶解治疗中，硫酸氢氯吡格雷与重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）、肝素及阿司匹林分别同时服用时的出血率相同，因此在临床治疗过程中应谨慎选择使用药物及治疗剂量，保证患者治疗安全[13-15]。

2.3 阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷联合治疗

通过大量临床试验对硫酸氢氯吡格雷药效学相互作用及药代动力学相互作用进行研究发现，硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联合使用并不会显著影响任何一个药物治疗的药效学活性。阿司匹林并不会改变硫酸氢氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集抑制作用，但硫酸氢氯吡格雷显著提高阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的作用效果，伴随着硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联合使用，并不会显著提高硫酸氢氯吡格雷引起的出血时间延长，但目前临床研究中对长时间同时服用硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的治疗安全性仍没有定论[16-17]。阿司匹林主要通过抑制环氧酶以阻断TXA2合成，达到抑制血小板的目的。硫酸氢氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药物，通过活性代谢产物选择性与血小板表面ADP结合，抑制血小板聚集，将阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷联合使用对脑梗死更有效，能降低患者血清超敏C-反应蛋白（high-sensitivity Creactive protein，hs-CRP）水平，并减轻病灶组织对患者神经的损伤[18]。

综上所述，硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林在脑梗死患者治疗中的使用越来越广泛，其具有抑制血小板聚集效果显著，能够选择阻断血小板膜表面的ADP受体，抑制血小板COX-1活性，两者连用抗血小板作用显著，疗效更高于单独用药，明显改善患者神经功能缺损状态，降低致残率。在日后研究中，将对阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷在脑梗死患者治疗中的应用进行更加深入的分析，旨在找出更安全有效的治疗方式。