非肺静脉触发灶消融对阵发性房颤并房扑患者预后及危险因素分析

马继芳，宋卫锋，周游，陈珂，臧小彪，王现青，赵永辉，胡娟，付海霞

心房颤动（房颤）和心房扑动（房扑）在临床中常共同存在，或相互转换。导管消融已被认为是根治阵发性房颤并房扑的首选治疗方[1,2]，环肺静脉隔离（CPVI）已成为阵发性心房颤动的基础消融术式[3,4]。阵发性房颤中非肺静脉触发灶的发生率为3.2%~62%，非肺静脉触发灶消融可提高心房颤动导管消融疗效[5]，但合并房扑的阵发性房颤中非肺静脉触发灶的临床特点及手术成功率鲜有报道，本文拟对行阵发性房颤并房扑患者进行回顾性分析，探讨非肺静脉触发灶消融对其复发的影响，并分析其复发的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象筛选阜外华中心血管病医院2017年1月~2020年1月间完成导管消融手术1023例患者，其中阵发性房颤并房扑179例纳入本研究。

1.2 纳入与排除房颤的心电图定义：心电图导联表现为大小、振幅、间距不等的颤动波，频率在350~600 次/min；典型房扑的心电图定义：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联F波呈负向波，V1导联呈正向波，频率在250~350 次/min。房颤合并房扑的定义（包括以下情况之一或全部）：①房颤患者术前可记录到房扑心电图；②房颤患者行消融手术过程中自发或诱发出房扑。根据指南定义，阵发性房颤指房颤持续时间＜48 h的房颤，非持续性房颤指房颤持续时间＞1周的房颤[1]。入组标准：①症状性非瓣膜病房颤/房扑：经体表心电图或Holter检测可观察到房颤/房扑的图形，或既往房颤/房扑史及药物或消融治疗史；②术前经食道超声或左心房及肺静脉CTA排除左心耳血栓；③左心房内径（LAD）＜60 mm。排除标准：①LAD≥60 mm；②合并心腔内血栓；③风湿性心脏瓣膜病、肝肾功能不全、甲状腺功能异常或电解质紊乱等不适合射频消融术者。所有患者术前均签署房颤导管消融知情同意书。所有患者均在术前完善肝肾凝血功能、血尿粪常规等化验，心脏彩超、胸片、动态心电图等相关检查，术前停用常用抗心律失常药物至少5个半衰期，并签署导管消融手术知情同意书。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，本研究通过阜外华中心血管病医院药物临床试验伦理委员会批准。

1.3 人群分组根据是否行非肺静脉触发灶隔离的术式，将阵发性房颤并房扑患者分为两组，仅行环肺静脉隔离组定义为CPVI组，除了环肺静脉隔离，另外还要进行非肺静脉触发灶消融者定义为N-CPVI组。

1.4 电生理检查和消融过程所有房颤患者术前常规停用抗心律失常药物至少五个半衰期，常规服用抗凝药物（华法林或新型口服抗凝药）至少3 w，服用华法林者保持国际标准化比值在2~3之间。均在三维电解剖标测系统（CARTO，Biosense Webster，USA）下行环肺静脉前庭隔离术CPVI。常规穿刺右侧股静脉，放置冠状静脉窦电极后进行房间隔穿刺，术中进行肝素化，首剂给普通肝素80~100 U/kg后每0.5 h监测一次活化凝血活酶时间（ACT），根据其结果追加肝素，目标ACT维持在250~350 s。经Swartz鞘管分别将肺静脉环状标测导管（Lasso，Biosense-Webster，USA）和CARTO专用压力监测冷盐水灌注导管（Smart Touch，Thermo-Cool，Biosense-Webster，USA）置入肺静脉和左心房，进行环肺静脉前庭隔离术。其手术过程：先进行双侧肺静脉的选择性造影，通过CARTO系统重建左房的三维构型，并将双侧肺静脉前庭的位置标记于该构型上，继而在CARTO系统和肺静脉环状标测联合指导下，集点成线环形消融双侧肺静脉前庭（消融功率30~35 W，温度43℃）。消融终点为肺静脉前庭电学隔离，实现传入和传出阻滞，可表现为肺静脉前庭电位消失或与左房电位无关。CPVI完成后，若房颤或房扑不终止，考虑存在非肺静脉触发灶。如房颤为上腔静脉触发的，则行上腔静脉（SVC）隔离；如房扑为三尖瓣峡部的，消融三尖瓣峡部线，并验证双向传导阻滞；如房扑为二尖瓣峡部的，消融二尖瓣峡部线；如房扑为左房顶部相关，消融左房顶部线。如消融以上部位并验证隔离后仍不能恢复窦律者，咪达唑仑镇静后给予150~200 J非同步电复律。所有患者手术中均实现即刻手术成功，恢复窦性心律。

1.5 临床资料采集及研究指标所有患者均在术前记录其临床资料，并行左房及肺静脉CTA或经食道心脏超声检查，排除心腔内血栓。所有患者均接受临床评估，评估由心血管内科专业主治及以上职称医师进行，排除手术禁忌症，将有射频消融手术适应症患者纳入本研究。术后3个月常规启动随访，平均随访时间3~12 m。随访采用门诊随访和电话随访相结合的方式。复发定义为手术3个月后患者出现任何心律失常（如房颤、房扑、房速），持续30 s以上，且被心电图或动态心电图证实。用于统计分析的临床指标包括：性别＞65岁、年龄、吸烟、饮酒、房颤病程长短、房颤消融、阵发房颤比例、高血压、冠心病、糖尿病、服药情况、BNP＞500 pg/ml、左房内径（LA）＞40 mm、左室舒张末期内径（LVEDD）＞50 mm、左室射血分数（LVEF）＜50%、随访期间心律失常再入院等。

1.6 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件对进行分析。计数资料以例数（百分比）进行表示，如果理论数＞5，则比较采用卡方检验；如果有理论数＞1且＜5，则用卡方检验连续性校正；如果有理论数＜1，则用Fisher's检验。采用Kaplan-Meier生存曲线评估肺静脉隔离组和非肺静脉触发组对阵发性房颤并房扑患者术后疗效的影响，以随访时间为横坐标，术后窦律维持率为纵坐标，绘制随访期间非肺静脉触发灶消融对术后窦律维持的影响，生存曲线之间的比较采用Log-rank检验。阵发性房颤并房扑患者射频消融术后复发的独立危险因素分析采用多因素Cox回归模型分析，同时控制相关协变量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较接受射频消融手术的阵发性房颤并房扑患者共179例，其中38例（21.23%）患者在接受环肺静脉隔离后，房颤或房扑仍不终止，需进行肺静脉外触发灶消融，为N-CPVI组；141例（78.77%）仅接受肺静脉隔离后房颤和房扑即终止，为CPVI组。N-CPVI组患者＞65岁的比例（34.2%）略高于CPVI组（31.9%），差异无统计学意义（P=0.788）。两组男性比例无显著差别（58.16% vs. 63.16%，P=0.716）。在生活习惯方面，N-CPVI组（21.05%）与CPVI组（20.57%）在吸烟方面没有明显差异（P=0.639），N-CPVI组（7.89%）和CPVI组（12.06%）在饮酒方面无统计学差异（P=0.229）。房颤病程>1年，N-CPVI组（5.26%）与CPVI组（8.51%）无统计学差异（P=0.423）。在合并症方面，N-CPVI组8例（21.05%）合并冠心病，CPVI组15例（10.64%）合并冠心病（P=0.139）；与CPVI组33例（23.4%）相比，N-CPVI组17例（44.74%）合并高血压（P=0.009）；N-CPVI组7例（18.42%）合并糖尿病，而CPVI组仅8例（5.7%）合并糖尿病（P=0.03）；在服药方面，N-CPVI组与CPVI组在胺碘酮（P=0.546）、β受体阻滞剂（P=0.304）和心律平（P=0.783）等方面均无统计学差异。N-CPVI组和CPVI组患者在BNP＞500 pg/ml（P=0.843）、LVEF＜50 %（P=0.572）等方面无统计学差异，但N-CPVI组的LAD＞40 mm比例（P=0.01）及LVEDD＞50 mm的比例更高（P=0.027），表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 非肺静脉触发灶分布情况38例患者存在非肺静脉触发灶，多数患者仅有1个病灶，2例患者有2个病灶，分别为三尖瓣峡部和上腔静脉处，共计标测到肺静脉外触发灶40个。触发灶多分布在三尖瓣峡部（18例）和上腔静脉处（11例），还有些触发灶分布在左房顶部、二尖瓣峡部、左心耳、冠状窦、界嵴等处，触发灶分布各组比较有统计学差异（P＜0.05），图1。

图1 房颤并房扑患者非肺静脉触发灶的分布特征

2.3 两组导管消融术后远期复发的生存曲线分析平均随访7.9±2.8个月后，CPVI组8例失访，14例复发，单次射频消融手术窦律维持率为89.47%，N-CPVI组3例失访，10例复发，单次射频消融手术窦律维持率为65.79%。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，阵发性房颤并房扑患者导管消融术后N-CPVI组的远期复发率高于CPVI组，差异有统计学意义（P=0.004），图2。

图2 房颤并房扑患者不同组别消融术后窦律维持生存曲线分析

2.4 射频消融术后远期复发的独立危险因素随访结束时，179例患者中复发24例，窦律155例。以消融术后是否复发作为因变量（赋值：复发=1；窦律=2），调整患者性别（赋值：男性=1；女性=2）、年龄（赋值：＞65岁=1；≤65岁=2）、吸烟（赋值：有=1；无=2）、饮酒（赋值：有=1；无=2）、房颤病程>1年、房颤消融史（赋值：有=1；无=2）、基础疾病（赋值：冠心病=1，糖尿病=2，高血压=3，心衰=4）、药物使用情况（赋值：胺碘酮=1；倍他乐克=2；心律平=3）、NYHA分级（赋值：Ⅰ级=1；Ⅱ级=2；Ⅲ级=3）等混杂因素后，以男性、年龄＞65岁、高血压、左房内径＞40 mm、非肺静脉触发灶、LVEF＜50%为自变量进行多因素COX回归分析，结果显示，高血压（HR=3.38，95%CI：1.15~5.95，P=0.037）、非肺静脉触发灶（HR=1.37，95%CI：1.17~2.78，P=0.009）是阵发性房颤并房扑患者导管消融术后远期复发的独立危险因素，表2~3。

表2 房颤并房扑患者消融术后复发影响因素的多因素COX回归分析赋值表

表3 房颤并房扑消融术后远期复发的多因素cox回归分析

3 讨论

阵发性房颤并房扑在临床中较为常见，其发病机制较为复杂。导管消融是其首选的治疗方法。大多数阵发性房颤并房扑的触发灶来源于肺静脉，环肺静脉隔离（CPVI）可治疗大部分阵发性房颤并房扑患者。Hsieh等[6]研究了54例房颤并房扑的患者，发现85%的异位激动灶位于肺静脉，消融这些触发灶，房扑向房颤的转化消失。于波等[7]研究了66例典型房扑合并房颤患者，发现单纯行肺静脉节段性电隔离时，房扑也得到良好的控制。这与我们的研究一致，本研究中78.77%患者仅行环肺静脉隔离即可术中终止房颤、房扑，术后随访1年，窦律维持率在89.47%。

房颤并房扑可能存在非肺静脉触发灶，部分房颤并房扑患者行单纯肺静脉隔离效果并不理想。阵发性房颤肺静脉外触发灶的发生率为3.2%~62%，这些常见触发灶位于左房顶部、二尖瓣峡部、左心耳、冠状窦、界嵴等处[5]。Sadek等[8]对PVI隔离后但仍有房性心律失常的患者进行心内电生理标测，并消融异位触发灶，结果发现对这些异位触发灶的消融可以实现对患者的长期有效心律控制。罗骏等[9]研究房颤并典型房扑经射频消融后房颤的复发率较高（26.7%），部分患者可能还需增加其他部位消融。

Mohanty[10]和Celikyurt[11]对房颤并房扑患者的研究均发现，典型房扑伴房颤患者同时接受CPVI消融术的成功率高于单独CTI消融者。本研究发现21.23%的患者仅行环肺静脉隔离不能终止房扑房颤，还需要行肺静脉外触发灶消融，提示非肺静脉触发灶在房颤并房扑发生中发挥一定作用。但与阵发性房颤非肺静脉触发灶提高手术疗效不同，本研究生存曲线结果显示，阵发性房颤并房扑患者行非肺静脉触发灶消融组的手术成功率低于单纯肺静脉隔离组，差异具有统计学意义（P=0.004）。这可能与入组人群有关系，本研究发现，合并高血压和糖尿病等合并症的阵发性房颤并房扑患者更需要非肺静脉触发灶消融，且通常具有更大的左房内径，这些因素会影响术后的疗效，从而抵消了非肺静脉触发灶对手术疗效的提高作用。

高血压、冠心病、糖尿病等心血管基础疾病是房颤的主要病因，其对房颤导管消融术后复发的影响研究结果不一。有学者[12]发现糖尿病、左房前后径、心率变异性、房颤类型及病程是心房颤动射频消融术后复发的危险因素。但也有一些研究发现高血压、糖尿病、冠心病等对房颤消融术后复发没有影响。本研究发现，与CPVI组比较，N-CPVI组有较高的高血压（44.74%）合并率（P=0.009）及更高的糖尿病合并率（18.42%）（P=0.03），但随后多因素Cox分析则发现高血压确实是房颤并房扑消融术后复发的独立危险因素，但糖尿病并非其独立危险因素。

性别对房颤、房扑的发生有关。曹克将等[13]发现女性患者吸烟、饮酒比例更低，左房内径更小，阵发性房颤比例更高，但房颤导管消融依然安全。许静等[14]研究了阵发性房颤射频消融和冷冻消融的早期复发的危险因素，结果发现性别同时是房颤射频消融和冷冻消融早期复发的独立危险因素（女性，P＜0.05）。左房大小对消融术后复发的有一定影响。杨易辰等[15]对124例环肺静脉隔离的房颤患者进行复发危险因素分析，发现左房内径是房颤消融术后预测患者复发的独立危险因素。许静等[14]研究了阵发性房颤射频消融早期复发的危险因素，结果发现左房内径等是房颤射频消融早期复发的独立危险因素（P＜0.05）。本研究对阵发性房颤并房扑患者射频消融术后进行多因素回归分析，未发现性别（P=0.268）及左房＞45 mm（P=0.150）在远期复发方面存在差异，这可能因为与上述研究消融术后早期复发不同，本研究主要探索远期复发的独立危险因素。

本研究存在一定局限性：①本研究为回顾性研究；②本研究入选的均为射频消融病例，未入选冷冻消融病例，所得结论不能直接推广至冷冻消融患者；③研究例数偏少，尚需要更大样本的前瞻性多中心研究加以证实；④本研究只评价了阵发性房颤并房扑患者射频消融术后1年内的心律失常复发情况，＞1年的心律失常复发情况尚需要更长时间的随访研究。

综上，针对房颤合并典型房扑患者，非肺静脉触发灶消融和高血压是影响其术后复发的独立危险因素。