TIMI危险指数联合DFR 对AECOPD 伴急性肺栓塞患者危险分层及预后的评估价值

张莹，颜家华，孙鹏冲，张大伟，侯云坡

1 北京中医药大学房山医院呼吸与危重症科，北京 102400；2 北京中医药大学房山医院重症医学科

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流持续受限为特征的肺部疾病，是导致急性肺栓塞（APE）的独立危险因素。据统计，每10 000 例COPD患者中有12.31例发生APE，发病率是非COPD患者的4倍，APE 在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）发病率更高。由于APE 症状与AECOPD 相似，易被临床忽视，导致患者病死率高［1］。心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）危险指数可对不稳定性心绞痛以及非ST段指高型心肌梗死患者早期风险进行分层，预测血管疾病的严重程度［2］，但TIMI 危险指数与APE关系的报道并不多见。研究显示，COPD 患者多出现凝血功能障碍，继而增加血栓栓塞的风险［3］。D-二聚体是评估血栓栓塞事件的常用指标，但单独D-二聚体不能确诊血栓栓塞事件，只能用于排除诊断。D-二聚体与纤维蛋白原比值（DFR）能更准确地反映血栓性疾病发生风险，在预测急性缺血性脑卒中［4］、下肢深静脉血栓形成［5］中均具有较高价值。本研 究拟探讨TIMI 危 险指数、DFR 与AECOPD 合并APE 患者危险分层以及预后的关系，以期为临床诊治、预后分析提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2021年12月本院收治的AECOPD 伴APE 患者160 例（APE 组），男88 例、女72 例，年龄51～74（63.82±5.12）岁，体质量指数21～27（24.05 ± 2.13）kg/m2；有吸烟史104例；基础疾病：高血压86 例，糖尿病78 例，高脂血症71 例。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017 年更新版）》［6］；②肺动脉电子计算机断层扫描造影证实APE，符合2018 版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［7］；③年龄18 岁以上。排除标准：①急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠脉夹层、主动脉夹层、气胸；②近期接受手术治疗者；③恶性肿瘤；④妊娠。另选择67例未伴APE 的AECOPD 患者为对照组，男42 例、女25 例，年龄53～75（63.12±5.49）岁，体质量指数20～26（23.85 ± 2.05）kg/m2；有吸烟史42例；基础疾病：高血压41 例，糖尿病34 例，高脂血症29例；均符合AECOPD 诊断标准［6］，排除急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠脉夹层、主动脉夹层、气胸、恶性肿瘤以及妊娠和哺乳期。两组年龄、性别、体质量指数、吸烟史、基础疾病比较差异均无统计学差异（P均＞0.05）。各组均签署知情同意书；本研究已获得医院医学伦理委员会批准（20170124）。

1.2 APE危险分层 依据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［7］对伴APE 患者进行危险分层。高危：血流动力学不稳，以休克或持续低血压为主要表现（收缩压＜90 mmHg 或收缩压下降≥40 mmHg 持续15 min以上）；中危：超声心动图或CT提示右心功能不全和（或）心脏生物学标志物肌钙蛋白、B 型脑钠肽水平升高；低危：血流动力学稳定，不存在右心功能不全和心脏生物学标志物水平正常。根据APE 危险分层将160 例AECOPD 伴APE 患者分为低危组（42例）、中危组（63例）和高危组（55例）。

1.3 预后分析 统计患者住院期间存活情况，并据此分为存活组133 例和死亡组27 例。收集两组年龄、性别、体质量指数、吸烟史、基础疾病、近1 年AECOPD 发作次数、下肢深静脉血栓形成、心率、收缩压、舒张压、氧分压、二氧化碳分压、有创机械通气、合并休克以及TIMI和DFR。

1.4 TIMI 危险指数计算 收集两组入院当日心率、收缩压，询问患者年龄，计算TIMI 危险指数，TIMI危险指数=［心率×（年龄/10）2］/收缩压［8］。

1.5 DFR 测算 入院当日采集两组空腹静脉血2 mL 注入枸橼酸钠抗凝试管混匀，3 000 r/min 离心5 min，离心半径10 cm，分离血浆。用CS5100 全自动凝血分析仪（日本希森美康公司）应用免疫比浊法检测D-二聚体，凝固法检测纤维蛋白原，纤维蛋白原试剂盒购自德国西门子医学诊断产品有限公司。DFR=D-二聚体/纤维蛋白原。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，两组比较采用成组设计的t检验；多组比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料比较采用χ2检验。多因素Logistic 回归分析AECOPD 伴APE患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征曲线，分析TIMI、DFR 预测AECOPD 伴APE 患者预后的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 APE 组与对照组TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 比较 APE 组TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 均高于对照组（P均＜0.05），见表1。

表1 APE组与对照组TIMI危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

表1 APE组与对照组TIMI危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

2.2 高危组、中危组、低危组TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 比较 高危组TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 均高于中危组（P均＜0.05），中危组以上指标均高于低危组（P均＜0.05），见表2。

表2 高危组、中危组、低危组TIMI危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

表2 高危组、中危组、低危组TIMI危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

注：与低危组比较，*P＜0.05，与中危组比较，#P＜0.05。

2.3 死亡组与存活组TIMI危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 比较 死亡组TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 均高于存活组（P均＜0.05），见表3。

表3 死亡组与存活组TIMI、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

表3 死亡组与存活组TIMI、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR比较（）

2.4 AECOPD 伴APE 患者预后的影响因素 单因素分析显示，死亡组年龄、心率、近1 年AECOPD 发作次数、有创机械通气、合并休克比例均高于存活组（P均＜0.05），收缩压低于存活组（P＜0.05），两组其他资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表4。以年龄、心率、收缩压、近1 年AECOPD 发作次数、有创机械通气（赋值：0=否，1=是）、合并休克（赋值：0=否，1=是）、TIMI 危险指数、D-二聚体、纤维蛋白原、DFR 为自变量，以AECOPD 伴APE 患者住院期间存活情况为因变量（赋值：0=存活，1=死亡），向后逐步法排除无关变量（P＞0.05），最终高TIMI危险指数、DFR 及合并休克是AECOPD 伴APE 患者住院期间死亡的危险因素（P均＜0.05），见表5。

表4 AECOPD伴APE患者预后影响因素的单因素分析

表5 AECOPD伴APE患者预后影响因素的多因素分析

2.5 TIMI 危险指数、DFR 预测AECOPD 伴APE 患者预后的效能 TIMI 危险指数、DFR 预测AECOPD伴APE 患者预后的曲线下面积为0.833、0.815，高于D-二聚体、纤维蛋白原（P＜0.05），TIMI危险指数+DFR 预测AECOPD 伴APE 患者预后的曲线下面积为0.931，高于TIMI 危险指数、DFR 单独（P均＜0.05），见表6。

表6 TIMI危险指数、DFR预测AECOPD伴APE患者预后的效能

3 讨论

AECOPD 伴APE 的发病机制十分复杂，目前认为主要包括全身炎症、低氧血症、氧化应激、内皮功能障碍和血栓前状态等。伴APE 的AECOPD 患者气流受限更为严重，并伴一定程度的胸痛，是引起AECOPD 患者预后不良的主要危险因素［9］，需要快速诊断和临床干预。目前APE 的诊断主要基于血液检测和影像学检查，D-二聚体有利于排除但不能完全排除APE，即便使用年龄调整后D-二聚体仍有部分患者可能被漏诊和延误；计算机断层扫描肺血管造影是诊断APE 的“金标准”，但存在辐射暴露的弊端，对于肾功能不全和对含碘造影剂过敏的患者则无法使用［10］。因此，有必要探索AECOPD 伴APE相关的无创、简便、可靠的新型生物标志物。

TIMI 危险指数可用于评估急性心肌梗死患者风险分层，在预测心肌梗死患者短期预后方面具有较高的价值，且TIMI 危险指数操作简便［11-12］。TIMI危险指数包含心率、年龄和收缩压三个参数，其中年龄和收缩压均与APE 有密切关系，当APE 发生时肺动脉阻塞、肺循环和呼吸功能收到影响，可出现心率加快、收缩压下降等血流动力学，严重者可出现休克或猝死。研究显示，监测心率、血压等血流动力学参数在APE 发展转归、预后预测中有较高的价值［13］。年龄与APE 也存在明显关系。研究显示，与年轻人比较，老年人APE 的发病率更高，复发和死亡风险更大［14］，肺栓塞严重指数中也将年龄纳入，作为APE风险分层的评分项目［15］。本研究结果显示，APE 组TIMI 危险指数显著高于对照组，且随着APE 危险分层的增加而增高。高TIMI 是AECOPD 伴APE 患者死亡的危险因素，TIMI 预测AECOPD 伴APE 患者死亡的曲线下面积达0.833，表明TIMI 危险指数可作为AECOPD 伴APE 患者预后分析的标志物。推测原因为心率越快，年龄越大，血压越低，AECOPD 伴APE患者血流动力学越不稳定，发生持续低血压、休克风险越大，易继发多器官功能衰竭，导致猝死风险增加。

D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，在血栓形成的情况下通过同时激活凝血和纤维蛋白溶解而升高。D-二聚体水平升高见于静脉血栓栓塞患者，D-二聚体＜0.5 mg/L 被认为是排除APE 的重要标准［16］。但D-二聚体水平升高也见于与纤维蛋白形成相关的其他疾病，包括妊娠、炎症、癌症或手术患者。AECOPD 低氧血症、二氧化碳潴留也可引起血液高凝状态，导致D-二聚体水平增高。因此，仅通过D-二聚体很难区分APE 和AECOPD［17］。纤维蛋白原是一种糖蛋白复合物，在组织损伤时通过凝血酶酶促转化为纤维蛋白引起血液凝结发挥止血作用，与血栓形成、炎症、动脉粥样硬化、心脑血管疾病均有密切关系。DFR 较单独D-二聚体和纤维蛋白原在诊断血栓栓塞性疾病方面更为敏感，准确性更高［18］。研究显示，DFR 在静脉血栓栓塞症诊断方面，较单独D-二聚体的特异度高［19］。本研究结果显示，APE 组DFR 明显高于对照组，且在高危APE 患者中最高，高DFR 是AECOPD 伴APE 患者死亡的危险因素。说明DFR 是预测AECOPD 伴APE 患者死亡的标志物，对AECOPD 伴APE 患者危险分层以及预后判断有重要价值。结果显示，DFR 预测AECOPD 伴APE 患者死亡的曲线下面积大于D-二聚体、纤维蛋白原单独，提示DFR 相对D-二聚体和纤维蛋白原对APE 预后评估有更高的价值，而TIMI危险指数+DFR 联合预测APE 预后的价值高于二者单独预测。

综上所述，AECOPD 伴APE 患者TIMI 危险指数、DFR 显著增高，高TIMI 危险指数和DFR 与APE危险分层以及预后不良均有关，是AECOPD 伴APE患者预后预测的可靠指标。本研究局限性在于未分析TIMI危险指数、DFR 与APE 临床溶栓治疗疗效的关系，尚待进一步收集临床资料加以证实。