基于国家自然科学基金资助项目探讨干燥综合征研究现状

郭子琳 唐晓颇▲ 周新尧 徐浩东 李延婷 张 依

1.中国中医科学院广安门医院风湿病科，北京 100053；2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700

干燥综合征（sicca syndrome，SS）是一种以外分泌腺受累为主的慢性自身免疫病，临床主要表现为口干、眼干[1]，1/3 以上患者伴随并发症和多系统损害，严重威胁患者的身心健康和生活质量[2]。流行病学资料显示，SS 患病率为0.29%～0.77%，呈逐年上升趋势，治疗需求较大[3-4]。SS 起病隐匿，具体发病机制不明[5]，初期极易误诊漏诊[6]，检查手段有限愈发提升诊断难度[7]，现有对症替代疗法难以延缓病情进展，患者易产生焦虑抑郁情绪，依从性难以保证[8]，是风湿免疫领域的研究难点。国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）代表着国内顶尖研究水平，致力于培养优秀科研人才，为团队提供重要的经费支持，推动国家科研体系和医药卫生建设的发展[9-11]。SS相关研究的开展和深入符合NSFC 发展目标和倡导理念[12]，通过分析资助情况，可在一定程度上反映本病的研究现状和未来发展趋势[13]，有效暴露临床研究短板，为领域内工作者指明改进方向。本研究对2000—2021 年SS 领域NSFC 资助情况进行系统回顾，分析当前研究特点和不足之处，以期为后续选题申报及政策制定提供参考，进一步推动SS 临床诊疗的发展。

1 资料与方法

1.1 资料来源和检索策略

登录NSFC 官方网站（http：//www.nsfc.gov.cn）及梅斯医学（https：//www.medsci.cn）、Letpub（https：//www.letpub.com.cn）、科研者之家（https：//www.home-for-researchers.com）数据库，全面检索2000 年1 月至2021 年12 月所有标题、摘要或关键词中包含SS 的资助项目，采集项目名称、批准年份、资助类型、学科代码、负责人、依托单位、资助经费、关键词、成果转化等信息，录入Excel 2016 建立数据库。考虑到历年学科代码有所调整，统一以《2021 年度国家自然科学基金项目指南》[14]版本为准，2020—2021 年资助项目信息未完全公示，申请代码[15]、摘要及关键词暂时空缺。

1.2 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。计数资料以频数和百分率表示；资助情况用GraphPad Prism 8.0.2软件绘图展示；将已公示的项目关键词导入BDP 数据分析平台[16]（https：//me.bdp.cn/index.html），绘制“词云”图。

2 结果

2.1 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题类型

2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题88 项，总金额3 309 万元，包含面上项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目和应急管理项目4 种类型。见表1。

表1 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题类型

2.2 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题趋势

2003 年SS 领域第一次获得NSFC 资助，此后资助项目数和经费虽有波动，但总体呈上升趋势，并于2018 年达到顶峰。资助项目数以2008 年为节点，自此每年均有研究获得立项；资助经费以2012 年为节点，之后显著增加，并保持每年≥100 万元的支持力度。见图1～2。

图1 2000—2021 年干燥综合征资助项目数量

图2 2000—2021 年干燥综合征资助项目金额

2.3 2010—2019 年NSFC 资助三种风湿免疫病比较

将2010—2019 年NSFC 资助的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）项目与SS 进行比较可以看出，SS 资助项目数、金额及成果转化情况均不及其他两种疾病，但中医学及中西医结合方向的资助比例并不逊色。见表2～3。

表2 2010—2019 年NSFC 资助的三种风湿免疫病

表3 2010—2019 年NSFC 资助的三种风湿免疫病成果转化情况比较

2.4 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题依托单位

获得资助的SS 项目来自40 所不同的依托单位，包括高等院校（33 所，82.50%）、医院（4 所，10.00%）和研究院（3 所，7.50%）。立项≥3 次的11 所依托单位中，北京大学的立项数目及经费均居于领先地位，反映出其在SS 领域的深厚科研底蕴。见图3。

图3 立项≥3 次的依托单位情况

2.5 2000—2021 年SS 资助项目一级学科代码情况

已公示的SS 资助项目归属于【H】医学科学部（68 项，77.27%）或【C】生命科学部（6 项，6.82%）。作为NSFC 项目申报和分类评审管理客观依据的学科代码则趋于多样，共覆盖7 个一级学科和14 个二级学科，资助数目及金额前三位均为H11（医学免疫学）、H31（中医学）和C08（免疫学）。见表4。

表4 2000—2021 年SS 资助项目一级学科代码情况

2.6 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题项目关键词

SS 课题研究方向广泛，切入角度多样，关键词重复率较低，高频词条为细胞、细胞因子、通路，提示细胞分子水平研究稳居领域内热点地位。其中细胞研究以T、B 淋巴细胞亚群为主，细胞因子研究重点围绕白细胞介素、干扰素及细胞活化因子，涉及HMGB1-TLR4、NF-κB、PD-1/PD-L1、STATs、TLR-IFN-BAFF、Unc5cl 等炎症信号通路。中西医结合方向颇受NSFC青睐，资助方向侧重于中医药改善SS 的分子机制研究。见图4。

图4 2000—2021 年NSFC 资助的SS 课题项目关键词词云图

3 讨论

3.1 NSFC 资助意义重大，学研结合模式优势凸显

SS 资助数目和金额的上升显示出国家关注度的提升和对研究价值的肯定。面上项目资助重点常为兼具临床需求和创新领域内的主流方向，负责人大多具备丰富的研究经验和较高的学历职称。2017 年起，青年科学基金涌现，资助数首次超过面上项目，并于次年翻倍增长。青年科学基金项目和面上项目代表了成长型和稳定型两个层次[17]，北京大学青年科学基金项目和面上项目比例接近1∶1，反映出对青年科研人员培养的重视。何菁、周炜曾分获5 次和3 次资助，资助类型均由青年科学基金项目转为面上项目，生动展示了科研学者的成长过程，也验证了青年科学基金项目在年轻人才后续研究和绩效提升中的重要作用[18]。

高校与临床、科研机构协作可实现资源共享，大大降低人力、物力成本。多次获得立项的依托单位实际上以高校及其附属医院或研究所为主，展现出学研结合模式的优越性，也提示后续申报者应积极与医院和具备条件的实验室合作，以提高资助率。

分析项目关键词可呈现领域内热点，进而预测未来发展态势[19]。关键词重复率低反映出SS 科研工作尚处于探索阶段，具有较广阔的提升空间。历年资助方向总体聚焦基础研究，从细胞、蛋白、通路、基因、代谢多维度深挖发病机制，旨在探寻更具针对性的诊疗方案。中西医结合研究始终占据一席之地，重点着眼于中药调控的物质基础，潜力不可小觑。

3.2 临床科研滞后，亟须学科交叉协同创新

SS 作为患病率仅次于RA 的自身免疫病，临床疗效和预后不尽如人意，然而当前科研进度与如此严峻形势难以匹配[20]。2003 年首个SS 项目获得NSFC 垂青，已落后于其他风湿免疫病，立项数目、金额和成果转化更是与RA、SLE 相差4～8 倍。尽管近年来关注度有所提升，但相关研究仍处于起步阶段、始终围绕热点但科学属性单一、忽略创新性和多学科交叉亦是事实。反观RA 和SLE 资助项目，研究团队体系成熟，切入角度丰富多元，创新思路层出不穷，兼顾多个受累器官，同时研究方案中积极融入前沿技术，自然更易受到评审专家的青睐。为改善现状，国家需加大对SS 科研的重视程度和支持力度，鼓励推广学研结合模式。申报者除密切关注NSFC 改革动态及热点问题，还应在可行前提下推陈出新，积极与其他团队协作，以期完成大样本、多中心、随机对照的临床研究。SS 多系统损害的特性使得学科交叉成为必然选择，后续宜积极融合各学科特长，充分渗透现代科技手段，促进多领域协同发展。

3.3 中医优势未完全体现，缺乏指南共识及大数据引领

路志正教授首提SS 中医病名“燥痹”，总结病机为气阴亏虚、津枯液涸，治宜益气养阴、润燥生津，同时兼运四旁[21]，后续研究证实中医药治疗SS 效果显著[22-23]。笔者团队曾对630 例SS 患者进行多中心调查，结果表明患者对中医药疗法有较高的信任及接受度[24]。但当前资助集中在医学免疫方向，中医优势并未充分挖掘，经典解读和证型研究更犹如大海捞针。《2020 年度国家自然科学基金项目指南》[25]公开鼓励中医经典传承、发展和创新性探索，由此推测中医药疗法的介入是患者、研究者和评审专家的共识。辨证论治不仅是中医与现代医学的重要分界线，也是其历经时代变迁却保持生机的秘诀[26]。中医科研假说提出应秉承“病证结合”核心思想，切忌“以西律中”，一味追求现代热点；研究开展应以诠释经典内涵为根本，以中医理法方药与领域内热点有机结合为思路，发挥团队优势，扬长避短。

SS 中医证候复杂、标准不一，研究方法和观察指标缺乏规范，病因病理实质不明，严重限制成果产出。中医内服外治法双向调节、整体起效等作用途径较为抽象，一时难以用西医思维解释，种种因素限制了NSFC 资助率的提升。当前形势亟须规范的证候标准和诊疗方案指导，严格统一的中医科研体系更易博得评审专家的认可，因此，SS 中医病证结合诊疗指南宜提上日程。高质量临床医案和名家特色诊疗思路的汇总，则可构建大数据平台实现。

4 结语

NSFC 代表着国内研究的前沿水平，SS 作为风湿免疫领域的难治性疾病，中医药疗法以全面缜密的思维模式和治疗理念脱颖而出。借助NSFC 支持发挥中医药独特优势，加强临床基础研究，是改善SS 诊疗现状的高效手段。重视指南共识和大数据平台的价值，是规范诊疗思路，博采名家众长的必然选择。希望研究者们把握机遇、迎接挑战，充分整合中西医精华，开展理论和方法的创新性探索，借助现代化技术，进一步丰富SS 的科学内涵。