基于国家专利中药复方治疗乳腺癌用药规律研究

李小风 李建辉 卞敬琦 宋爱英

1.黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江哈尔滨 150040；3.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨 150040；4.黑龙江中医药大学附属第一医院肿瘤科，黑龙江哈尔滨 150040

乳腺癌指发生于乳腺上皮组织，以乳腺肿块为主要表现的一类恶性肿瘤。2020 年女性乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌症[1]，是全球女性癌症死因首位，我国女性癌症死因第四位[2]，浸润性导管癌是最常见的病理分型[3]。乳腺癌发病虚实夹杂[4]，气郁为病机核心[5]，中医治疗以“不断扶正，适时攻邪”[6]为原则。本研究对国家专利复方进行数据挖掘与整理，以冀为临床处方提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

搜索“国家知识产权局-中国专利公布公告”网站（http：//epub.cnipa.gov.cn/），检索治疗乳腺癌/乳腺恶性肿瘤的中药专利，在Excel 建立数据库。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：该网站收录的所有组方明确的治疗乳腺癌/乳腺恶性肿瘤的中药复方及中药提取物。排除标准：①专利药物组成未公开；②专利药物组成＜2 味；③中药食品、保健品及外用专利。

1.3 数据规范

参考2020 版《中华人民共和国药典》[7]、《中药大辞典》[8]对药物进行规范，若两者均未收录，再加以参考《中华本草》[9]，三本均未收录，则沿用原始名称，同时删除穿山甲、甲珠等法律禁用中药。按双盲原则录入处方后进行校对，数据结果差异率≤2%。

1.4 数据分析

使用Excel 对高频中药（频次≥20）进行统计，对频次≥5 的中药进行四气、五味及归经统计；在SPSS Modeler 18.0 软件中选择Apriori 算法构建关联规则分析模型，选定最大前项数≤2 项，最小支持度≥11%，最大置信度≥60%，在该条件下进行关联规则分析；在“图形”模块下选择“网络”连接，进行复杂网络可视化；系统聚类分析首先在Excel 中对药物赋值，“有”为1，“无”为0，在SPSS Statistics 26.0 软件中导入表格，选择“分析”模块、组间联接，度量标准选择Pearson 相关性，绘制树状图。

2 结果

2.1 高频中药分析

最终纳入专利154 项，涉及中药499 味，单项专利药物最多37 味、最少5 味，高频药物有24 味。见表1。

2.2 频次≥5 的中药性味归经分析

对频次≥5 的中药进行性味归经统计，药性（四气）以寒（48 次）、温（39 次）为主；药味以苦（60 次）、甘（53 次）多见；归经多归肝经（55 次）、脾经（36 次）。见图1～3。

图1 频次≥5 的中药四气分析图

图2 频次≥5 的中药五味分析图

图3 频次≥5 的中药归经分析图

2.3 高频药对及关联规则分析

对出现频次≥2 的中药进行关联规则统计，发现常见药对有黄芪-当归等；三项关联规则15 项，二项关联规则10 项，见表2～4。对中药关联规则进行复杂网络展示，见图4。

图4 关联规则复杂网络展示

表2 高频药对

表3 三项关联规则

表4 二项关联规则

2.4 高频中药聚类分析

对高频中药进行聚类分析，绘制树状图，见图5。当度量间距为21 时，得到高频中药聚类4 项，见表5。

表5 高频中药聚类分析组合

图5 高频中药聚类分析树状图

3 讨论

乳腺癌在中医可归于“乳岩”“石痈”等范畴，病情顽固，不易消除[10]，正气盛衰影响乳岩的形成[11]。挖掘国家专利处方，总结现代医家用药规律，可以为临床处方提供依据。

本研究收录专利154 项，涉及中药466 味，高频中药有黄芪、当归等24 味。肿瘤患者体虚，补气选用气温性和之党参，佐以黄芪、白术，再加补血之当归、川芎，调气之香附，气血双生；柴胡疏肝，夏枯草散结气；红花活血通经，乳香香烈走窜，可散瘀化滞；白芍柔肝，赤芍散瘀，白芍可调节免疫，逆转肿瘤耐药[12]，赤芍则抑制肿瘤血管生成，防治肿瘤转移[13]；茯苓逐水燥脾，为治痰之本；金银花清解血毒，《本经逢原》曰，“为内外痈肿之要药”；牡蛎软坚，牡蛎糖蛋白具有抗肿瘤、提高免疫力等生理功能[14]；郁金活血凉血，行气解郁，《本草经疏》言“为入血分之气药”，有促进肝细胞再生，抗肿瘤等活性[15]；莪术破血消积，《本草图经》云，“医家治积聚诸气，为最要之药”；蒲公英、王不留行、瓜蒌，用于治疗多种乳腺疾病[16]，多与夏枯草，贝母合用；山慈菇消痈散结，白花蛇舌草可用于多种恶性肿瘤[17]；甘草性平用以和诸药。

通过对性味归经统计，四气以寒、温多见，五味以苦、甘为先，归经以肝、脾经为主。“肝苦急，急食甘以缓之”，甘入脾土助运化，化生精微，则以柔制刚[18]，且甘能补虚，苦能泄实，符合乳岩本虚标实的特点[19]；四气以寒为主，寒必伤阳，阳衰湿泛，脾气不升，中土不可斡旋则肝气郁滞，肝血不畅[20]，是而伍之辛温之品，合以调整阴阳。

高频药对中黄芪-当归为益气补血基础药对，当其比例为3∶1 时，药效最佳[21]；黄芪-茯苓同用，可顾护脾胃，防止攻伐伤正；当归-甘草合用有清热解毒，消痈散结之意[22]；当归-白芍合用养血柔肝开郁，两药配伍可以更好地促进芍药苷等有效成分的溶出[23]。

高频药物关联规则中，多当归、白术、黄芪等补养气血之味，由此可见，临床医家在乳岩治疗中以气血为先，开郁理气，补气养血为根本。

聚类分析分4 类，一类方于补养气血中配伍软坚散结之品，正气为先，兼具抗癌，可能为治疗乳岩的基础方，气血两虚者可用；二类方疏肝解郁，消肿散结，适合肝气郁结者；三类方以活血化瘀之味为主，气滞血瘀者可选用；四类方为白花蛇舌草单药，此药始载于《广西中药志》[24]，有多种抗癌活性成分[25]，临床应用效果显著，故单成一类。

乳腺癌中医治疗多选择苦、甘药味，寒温并用，从肝脾论治，临床实践中可参照分析结果，结合自身经验，辨证使用。