伴眼震及肌肉萎缩的重症肌无力1例报告并文献复习

朱 妍，孙婷婷，刘 莹

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由细胞免疫依赖、抗体介导、补体参与、累及神经肌肉接头突触后膜、引起神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。临床上主要表现为骨骼肌病态易疲劳，常见症状为上睑下垂、视物双影、构音障碍、吞咽困难、咀嚼无力、四肢无力，眼震及肌肉萎缩症状少见。现将我院1例MG合并假性核间性眼肌麻痹及肌肉萎缩的病例进行报道并复习相关文献。

1 临床资料

患,男性，53岁，因“双眼睑下垂伴视物双影22 y，双上肢无力9 y，加重伴抬颈费力2 y”于2021年3月16日入院。22 y前患者无明显诱因出现双眼睑下垂，视物双影，晨轻暮重，休息后稍缓解，于当地医院就诊，考虑为MG，予以溴吡斯的明30 mg qd对症治疗，上述症状明显好转后自行停药。9 y前出现左上肢无力，表现为抬举费力，不能向后用力，无明显波动性，无肌肉疼痛，半年后出现右上肢无力，表现同左上肢，后出现双侧肱三头肌萎缩，具体出现时间患者记不清，肢体无力及萎缩逐渐加重，2014年至我院就诊，予以溴吡斯的明60 mg bid治疗，症状未见明显改善，患者因胃肠道反应无法耐受自行停药。2 y前患者出现抬颈费力，同时上述症状逐渐加重。患者既往体质良好，否认家族遗传病史。入院时查体：双眼睑下垂，右眼7-5点位，左眼8-4点位，双眼上视不全，右眼内收不全，双眼右视右眼粗大水平眼震，快相向右，双眼左视左眼粗大水平眼震，快相向左，各方向均有复视，闭目有力、完全。抬头肌力4级，余颅神经正常。双侧肱二头肌肌力5级，双侧肱三头肌肌力3级，双下肢肌力5级，肌张力正常，双侧肱二头肌反射略活跃，双侧肱三头肌反射、膝反射、踝反射未引出，双侧肱三头肌萎缩(见图1A、B)，双侧病理征阴性。感觉及共济运动查体未见异常。疲劳试验阳性(双上肢、双下肢、颈肌)。新斯的明实验阳性(30 min右眼上睑无力改善60%)。MG定量评分体系(QMG)评分15分。

实验室检查显示血脂：总胆固醇5.73 mmol/L↑，补充诊断：高胆固醇血症，予以阿托伐他汀降脂治疗。甲状腺球蛋白抗体：>500.00 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体：983.37 U/ml↑，甲状腺彩超：双叶甲状腺回声改变(桥本氏病可能性大)，右叶甲状腺实性结节(TI-RADS 3级)。补充诊断：桥本氏甲状腺炎。血、尿常规、肌酶、风湿指标、肿瘤标志物等均在正常范围。MRI头部平扫+脑干薄扫+颈椎(神经根)未见确切病征。MRI(左上肢近端肌肉)示左侧肱三头肌肌肉萎缩、肌肉水肿。MG抗体(ELISA法)：AChR抗体IgG：阳性，3.04 nmol/L。重复神经电刺激(RNS)：右面神经低频3、5 Hz分别下降46%及50%，右尺神经低频3、5 Hz下降25%和28%，高频10 Hz下降85%。神经传导速度：右桡神经运动神经(肱三头肌记录)及肩胛上神经复合肌肉动作电位波幅低。肌电图：双侧肱三头肌MUP减少、时限窄，其余受检肌未见特征性改变。骨密度示骨量减低，最低T值为-2.08。胸部CT平扫没有发现胸腺增生及胸腺瘤。

根据症状及体征定位诊断分析，本例可能是脑干、神经肌肉接头或肌肉病变所致(见图2)。辅助检查提示脑干核磁未见异常，除外脑干病变。肌电图提示双侧肱三头肌肌源性损害。患者慢性起病，眼外肌、颈肌、上肢肌无力，病初存在波动性，呈晨轻暮重，疲劳试验、新斯的明实验阳性，RNS低频及高频均递减，AChR-Ab阳性，病初口服溴吡斯的明症状减轻，均支持诊断重症肌无力(美国重症肌无力协会MGFA Ⅲa型)。依据患者病情，予个体化治疗。予以溴吡斯的明对症，甲泼尼龙大剂量冲击治疗，500 mg×3 d，240 mg×3 d，120 mg×3 d，泼尼松60 mg口服加用他克莫司每日2 mg。激素冲击治疗的第4天，患者上视时出现双眼垂直眼震，快相向上，同时自觉双上肢无力加重，考虑患者无呼吸肌、球部肌受累，继续激素治疗。激素冲击治疗的第6天，患者症状缓解，右眼8-4点位，左眼9-3点位，右视时眼震消失，双侧肱三头肌力量改善，呈晨重暮轻。激素治疗的第8天，患者左视时眼震消失。第12天患者出院时眼震完全消失，双眼9-3点位，双侧肱三头肌肌力4-级，抬头肌力5-级。出院2个月患者门诊复诊，双侧肱三头肌肌力4+级，洗澡时可自行搓背，后泼尼松逐渐减量，到出院1 y时泼尼松减至2.5 mg qd，他克莫司血药浓度为7 ng/ml，患者症状稳定，进一步随访中。

图1 A为左侧肱三头肌萎缩；B为右侧肱三头肌萎缩

图2 定位诊断分析

2 讨 论

核间性眼肌麻痹(INO)是由于内侧纵束病变引起的以单眼内收不能和对侧眼外展性眼震为特征的水平眼球运动异常。年轻人INO的常见原因是多发性硬化，可为双侧，而在老年人中，典型的原因是脑卒中造成的内侧纵束功能障碍，多为单侧。1996年，Glaser[1]首次报道了在重症肌无力患者中出现模仿INO的眼动障碍，此后，无内侧纵束病变的INO样眼动被称为假性INO。查阅文献，Ito[2]等人报告了1例MG并发双侧假性INO的病例，眼外肌、球部肌、上肢肌均受累，ACHR-Ab阳性，在胆碱酯酶抑制剂治疗及胸腺切除术后眼动恢复正常。Nijsse[3]等报道了1例波动性复视、左眼睑下垂的患者，有核间性眼肌麻痹的相似症状，乙酰胆碱受体抗体阳性，诊断为MG，予以溴吡斯的明治疗后症状迅速消退。Zheng[4]等在2018年报道了1例波动性复视及双睑下垂的患者，晨轻暮重，检查示双眼外展受限，内收性眼震，疲劳试验及AChR-Ab阳性，诊断为眼肌型MG，口服泼尼松1个月后症状明显好转。Chavez[5]等报道了1例因“复视2 d”就诊的患者，全天无明显波动，入院后出现了言语不清、肢体无力及呼吸困难，查体存在明显双眼内收受限，AChR-Ab阳性，RNS支持MG诊断，除外其他疾病后，得出了全身型MG合并假性INO的诊断，患者接受免疫球蛋白、泼尼松及胆碱酯酶抑制剂治疗后症状得到有效控制。本例患者眼肌麻痹与INO相似，无CNS损伤的证据，因此考虑为“假性INO”。综上，眼部MG既表现出特征性的疲劳性，又表现出多样性，可以模拟包括孤立性颅神经麻痹或核间性眼肌麻痹的一系列神经或肌肉疾病。因此，任何形式的瞳孔保留性眼肌麻痹的鉴别诊断都应考虑MG。上述报道中的患者多数经治疗后眼震消退，本文与其一致，在大剂量激素冲击及胆碱酯酶抑制剂治疗后眼震完全消失。因此，随着积极治疗的进行，眼震的消失是可以被预见的。

关于MG伴假性INO的发病机制，内收无力可以用眼外肌神经信号传导阻滞来解释。而引起外展性眼球震颤的具体机制尚不明确，可能是帮助克服内收缺陷的适应性反应，正如Hering’s law[6]所说，弱内收眼的神经支配发生变化，必须伴随着强外展眼相应的等神经支配变化，即表现为外展性眼球震颤。Zee[4]的修补试验支持这一假设。也有学者[7]认为可能是MG在神经肌肉传递冲动过程中选择性的保留了一种具有快速收缩特性，但抗疲劳性差的苍白眼外肌纤维，而其他类型的高抗疲劳性纤维则受到影响，从而发生独特的眼跳。

肌肉萎缩在MG中是一个不常见的表现，文献报道仅有5%～10%的MG患者可出现局限性肌肉萎缩，可累及舌肌、面肌、颈肌、四肢近端肌等，其中以舌肌发生率最高，表现为伸舌时出现典型三道纵沟，即“三叉舌”。多项研究证实MuSK抗体通常与肌肉萎缩相关[8]，以面肌和舌肌多见，且在病程较长患者中常见，AchR-Ab阳性中肌肉萎缩较为罕见。关于肌肉萎缩，是一个的主动过程，无论导致其的病因如何，它都有共同的分子通路机制，在其中起着决定性作用的是基因。目前，有研究发现肌肉萎缩与肌萎缩相关基因产物和蛋白相关，包括肌萎缩分子标记物atrogin-1和横纹肌环指蛋白(MURF-1)。Benveniste[9]等人的研究结果首次证明MuSK-MG血浆和IgG通过上调肌萎缩相关蛋白MURF-1的表达，从而导致肌肉萎缩。Boneva[10]通过研究MuSK抗体对细胞增殖和基因调控功能的影响，发现了具有抑制细胞增殖活性的MuSK抗体血清能够诱导细胞周期停滞相关蛋白p21的表达，同时，还伴随着atrogin-1MRA过表达，这也与血清抑制细胞增殖的能力相关。除此之外，MG患者出现肌肉萎缩的机制可能有：(1)长期类固醇治疗引起的类固醇肌病，研究[11]发现MRI下的肌肉变薄与中/高剂量类固醇治疗的持续时间之间存在强相关性；(2)自身抗体与突触后膜的受体结合，导致神经肌肉接头功能障碍，从而引起的失神经性萎缩；(3)对常规治疗无效，导致长期病程中出现肌肉废用性萎缩；(4)免疫反应如淋巴细胞浸润、抗体和补体沉积等介导的继发肌纤维破坏，从而引起的肌肉萎缩；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎、甲亢等，导致的肌肉萎缩。本例患者既往无类固醇激素治疗史，不合并其他自身免疫性疾病，遗憾的是患者拒绝行肌肉活检，神经源性肌萎缩与肌源性肌萎缩无法鉴别。

此外，另一个问题是肌肉萎缩是否可逆。既往文献关于免疫治疗后萎缩恢复的信息很少，其中2个病例因最初怀疑运动神经元病，后续修正诊断，从出现症状到开始免疫治疗历经数年之久，免疫治疗持续约3 y后萎缩基本逆转[12,13]。Ercikan[14]也报告了1例MG在出现症状后7个月启动强化免疫治疗(包括IVIg、血浆置换和他克莫司)，舌肌萎缩在治疗5个月后消退，表明了早期开始强化免疫治疗的有效性。我们也将继续对本例患者进行随访，期待肌肉萎缩的改善。总之,早期明确诊断和启动免疫治疗可明显改善MG 患者的肌无力症状并有助于萎缩肌肉的恢复,但尚需进一步研究和探讨。

综上所述，本病例展示了一个非典型的AChR抗体阳性的重症肌无力形式，并提供其治疗及预后信息，强调了假性核间性眼肌麻痹及肌肉萎缩在MG中出现的可能，旨在帮助临床医生更好的识别MG，避免漏诊误诊。