结核性脑膜炎并继发中枢神经系统血管炎1例报告及文献复习

付胜奇, 周晓影, 宋 良, 杜家绣, 朱利利, 胡胜洁, 张淑玲

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由结核分枝杆菌感染引起的病情最重、危害最大、破坏性最强的肺外结核病[1]。由于病原体及其代谢产物、炎症渗出物导致颅内广泛粘连及脑脊液回流通路堵塞,引起脑室积液、颅内压增高,进而发生急性颅高压综合征[2]。结核分枝杆菌(TB)侵犯颅内动脉后,容易继发中枢神经系统血管炎[2]。本研究报道1例结核性脑膜炎继发性中枢神经系统血管炎的临床表现、影像学特点,提高临床医师对这一少见病的认识。

1 临床资料

患者，女,48岁,主诉“上腹痛10 d,发热伴头痛、恶心、呕吐7 d”于2017年7月28日入院。患者10 d前无明显诱因出现上腹痛,以剑突下为主,阵发性隐痛,进食加重,未诊治。7 d前出现发热,最高达39 ℃,伴畏寒,无咳嗽、咳痰,就诊于当地医院治疗(具体不详),腹痛缓解,但出现头痛、恶心、呕吐,头痛位于后枕部为主,呈持续性钝痛。1 d前就诊于北京某医院，腹部彩超及CT示肝内血管瘤、盆腔内包块,给予抗感染治疗效果差,为进一步诊治来我院,门诊以“呕吐原因待查”收入消化内科。发病来,体重下降约1.5 kg。个人史：长期在北京打工,从事蔬菜工作。查体：T：38.2 ℃,P：72 次/min,R：18 次/min,Bp：120/70 mmHg。意识清楚,精神差,言语流利,高级智能正常。颅神经阴性,四肢肌力、肌张力、腱反射正常,双侧Babinski征阴性。颈软,克氏征、布氏征阴性。心肺听诊未见异常。腹软,右下腹可触及一直径约6 cm包块,质中等,有触痛,活动度差。辅助检查：WBC：2.38×109/L,HB：107 g/L。余血生化、ESR、C-RP、RF、ASO、ANCA、dsDNA、CCP、结明3项、Tsport、血液疟原虫、肿瘤标志物等未见明显异常。浅表淋巴结彩超：左侧锁骨上窝、双侧颈部、腹股沟区淋巴结肿大。胸部CT：右中肺、左上肺下舌段及双下肺局部炎性病变。入院诊断：呕吐原因待查：(1)急性胆囊炎？(2)急性胃炎？入院后给予抑酸、保护胃黏膜、抗感染、补液等支持、对症处理。入院第7天患者出现意识模糊,伴发热、恶心、呕吐,请神经内科会诊,查体：意识模糊,颅神经阴性,四肢肌力5级,肌张力正常,双侧Babinski征阴性,脑膜刺激征阳性。考虑颅内感染,完善腰穿提示脑脊液压力250 mmH2O,蛋白 306 mg/dl,氯化物102 mmol/L,糖2.1 mmol/L,ADA、结核细菌涂片、细菌培养、抗酸染色未见明显异常。入院第7天头部MRI+MRA示(见图1A～D)：右侧额叶、左侧半卵圆中心异常信号,血管未见狭窄。入院第8天再次恶心、呕吐后出现呼吸急促,SPO2下降：80%,查体：意识模糊,反应迟钝,右侧眼睑下垂,左眼闭合无力,左眼外展受限,双侧瞳孔不等大,右侧直径3.5 mm,左侧直径3.0 mm,光反射迟钝,左侧鼻唇沟浅,伸舌偏右,咽反射消失；左侧肢体肌力3级,右侧上肢肌力4级,右下肢肌力2级,四肢肌张力减低,腱反射(+),双侧Babinski征阳性。脑膜刺激征阳性。急转入NICU,复查脑脊液压力400 mmH2O,颜色呈淡黄色,病毒全套、自身免疫性脑炎抗体、AQP4均阴性。CSF二代测序提示结核分枝杆菌阳性。诊断考虑：结核性脑膜炎,给予异烟肼、利福平、 吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素联合应用,期间因肺部感染、呼吸衰竭给予气管切开、呼吸机辅助呼吸治疗,同时给予脱水降颅压、抗感染等治疗,疗效差,逐渐出现右侧肢体活动减弱。入院第16天头部MRI+颈髓MRI+增强(见图1E～I)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影,存在占位效应,中线结构异位,头部增强无明显强化,颈部MRI增强提示颅底及上颈髓可见软脑膜强化影,给予地塞米松注射液10 mg/d,患者昏迷程度逐渐加重,GCS评分10分。入院第28天再次复查头部MRI+增强(见图1J～M)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影较前扩大,中线结构异位较前加重,头部增强可见软脑膜点状强化；头部SWI(见图1N)未见出血。建议去骨瓣减压并病理活检,家属拒绝手术,继续抗结核治疗,停用地塞米松注射液,调整为甲强龙注射液1 g/d冲击治疗+异烟肼注射液+地塞米松注射液鞘内注射,同时加强脱水降颅压治疗,患者意识逐渐清楚,肢体无力症状逐渐好转,停用呼吸机辅助呼吸并成功拔管。入院第45天复查头部MRI示(见图1O～Q)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影较前明显缩小,占位效应明显减轻。继续给予抗结核治疗+小剂量激素治疗,右侧肢体肌力逐渐恢复,能够经口进食,转康复科康复治疗。入院第80天复查头部MRI(见图1R～S)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影基本消失。患者发病6 m后面访：意识清楚,言语流利,高级智能基本正常,颅神经未见明显异常,四肢肌力5级,肌张力正常、腱反射正常,双侧Babinski征阴性。1.5 y后抗结核药物已停用。

2 讨 论

该患者中年女性,急性起病,进行性加重；发热、头痛、恶心、呕吐、意识障碍等颅内压增高，脑积水,逐渐出现双侧动眼神经、左侧面神经、左侧外展神经、肢体瘫痪等多组颅神经及双侧锥体束受累体征,脑膜刺激征阳性；头部MRI示左侧颞、枕、顶叶异常信号影,边界模糊,出现占位效应,增强可见软脑膜点状强化；颈髓MRI增强示颅底软脑膜强化影；腰穿脑脊液压力升高400 mmH2O,脑脊液淡黄色,蛋白显著升高,糖、氯化物明显下降。本例患者TBM 临床症状不典型,无结核接触史,曾误诊为消化道疾病,尽管影像学和脑脊液检查结果支持TBM,但抗结核药物治疗症状仍进行性加重,给确诊带来一定难度。最终CSF二代测序回示结核分枝杆菌阳性,并排除其他感染病原体,故定性诊断结核性脑膜炎并继发中枢神经系统血管炎。

图1：入院第7天头部MRI+MRA示(见图1A～D)：右侧额叶、左侧半卵圆中心异常信号,颅内血管未见狭窄。入院第16天头部MRI+颈髓MRI+增强(见图1E～I)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影,存在占位效应,中线结构异位,头部增强无明显强化,颈部MRI增强提示颅底及上颈髓可见软脑膜强化影。入院第28天再次复查头部MRI+增强(见图1J～M)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影较前扩大,中线结构异位较前加重,头部增强可见软脑膜点状强化；头部SWI(见图1N)未见出血。入院第45天复查头部MRI示(见图1O～Q)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影较前明显缩小,占位效应明显减轻。入院第80天复查头部MRI(见图1R～S)：左侧颞、枕、顶叶异常信号影基本消失

结核性脑膜炎(TBM)是由结核分枝杆菌感染引起的肺外结核病[1]。在肺外结核中大约有5%～15%的患者累及神经系统,其中又以TBM最为常见。结核分枝杆菌经血行播散后在软脑膜下种植,形成结核结节,结节破溃后大量结核分枝杆菌进入蛛网膜下腔引起TBM[2]。TBM的主要病理改变为脑底处破裂的结核结节周围结核性渗出物在蛛网膜下腔中扩散至基底池和外侧裂[3]。中枢神经系统(CNS)血管炎通常会影响大脑内的血管,渗出物经过的小动脉、中动脉,以及毛细血管和静脉被感染,形成结核性血管炎。慢性感染时,结核性渗出物可使基底池第四脑室流出通路阻塞,引起脑积水[4]。

结核蛋白破裂进入蛛网膜下腔引发细胞因子介导的炎症反应,这种炎症反应在脑底部最为明显[5]。结核分枝杆菌侵入血管壁后继发扩散,随后淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞渗入,外膜和弹性纤维的断裂使炎症过程到达内膜,内膜下形成一层均匀的纤维蛋白样物质,该物质下的炎症细胞渗出导致血管管腔狭窄。最易受累血管是大脑底部的血管和环池周围的血管[6]。血管炎发病机制主要是直接侵袭血管壁,其炎性基底液环绕Willis环,导致浸润性、增殖性和坏死性血管病变[7]。此外,感染导致的微血管对细胞因子的反应性的变化也可能促进血管炎的发生[8]。

结核性脑膜炎多隐匿起病,慢性病程,也可急性或亚急性起病,可缺乏结核接触史,症状往往轻重不一[9]。

临床表现包括结核中毒症状、脑膜刺激征和颅内压增高、脑积水、脑实质损害、继发中枢神经系统血管炎、颅神经损害、低钠血症等[10]。在结核性脑膜炎的诊断中,脑脊液常规、生化的检测是最基本的方法[11]。脑脊液多表现为颅内压增高,外观无色透明或微黄,细胞数轻、中度升高,蛋白升高,糖及氯化物降低[12]。脑脊液二代测序(next-generation sequencing,NGS)能够显著提高中枢神经系统感染性疾病的诊断率[13]。结核性脑膜炎的磁共振表现可见脑膜强化、脑神经受累、脑积水、结核瘤等。

颅内结核的治疗关键是遵循早期给药、合理选药、联合用药及系统治疗的原则[14]。对于病情严重、颅内压增高明显、脑脊液蛋白浓度极高、椎管梗阻、并发血管炎和脑积水的患者,在糖皮质激素基础上联合鞘内注射,旨在提高脑脊液中抗结核药物的浓度,有效预防和治疗椎管粘连及梗阻,预防脑积水等并发症发生。本例患者早期在四联抗结核联合小剂量糖皮质激素治疗时症状进行性加重,其后给予大剂量糖皮质激素冲击+鞘内注射治疗,临床症状完全缓解,颅内病灶逐渐消失。