肝细胞生长因子和骨形态发生蛋白在心血管疾病中的应用

付林 刁树玲

滨州医学院附属医院心血管内科，滨州 256600

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一种具有多功能的细胞因子，最初被认为是一种亲肝性生长因子，可以促进肝细胞增殖。随后有研究发现它具有多种生物学作用，可作用于上皮细胞和血管内皮细胞等多种细胞，对细胞的生长、运动和形态具有调节作用，可促进血管生成，并抗纤维化和抑制细胞凋亡，对心血管细胞具有重要的保护作用［1］。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是从脊椎动物骨骼基质中分离提纯的一种蛋白质，为转化生长因子-β（transforming growth factor-B，TGF-β）超家族的一员。最初发现BMP是由于其可诱导组织骨化和软骨形成，随后有研究发现其不仅在骨的形成和发育过程起作用，还在心脏、血管、呼吸、泌尿、胎儿器官发生和有性生殖等过程发挥作用［2］。BMP主要通过信号传导通路，不同的激动剂和拮抗剂可精细的调控其信号。有研究表明BMP信号活动的增加与减少与疾病环境有关，血管炎症、动脉粥样硬化等疾病会使BMP信号增加，而肺动脉高压等疾病会使BMP信号减少［3］。本文就HGF和BMP在心血管疾病中的应用研究综述如下。

HGF和BMP的来源

HGF最初是在肝脏损伤时发现的一种激素样活性物质，其可在肝脏损伤后启动肝再生功能，在当时普遍认为肝脏是其特异性靶器官。随着对HGF的研究不断增多，现今在胚胎和成人中也发现皮肤、甲状腺、脑、胃肠道等组织可合成和分泌HGF，而在肝实质细胞中HGF分泌量很少，说明HGF对不同脏器实质细胞的生长具有调节作用［4］。

BMP最初是在1965年发现的，将脱钙骨基质植入大鼠和家兔的皮下或肌肉中，发现相应组织可以向骨细胞分化，说明在脱钙骨基质中含有可以促进骨形成的物质，并在提取物中分离出一种酸性蛋白质，可促进未分化的间充质细胞定向分化为成骨细胞［5］。

HGF与心血管疾病之间的关系

血管内皮细胞损伤或功能不全会使血管平滑肌增殖，导致管壁增厚引起血管壁重塑，并促进血小板粘附和聚集，从而促进动脉粥样硬化这一病理过程，因此寻找一种具有刺激内皮细胞修复和再生作用的物质极其重要。HGF与其特异性受体c-met广泛存在于体内血管内皮系统中，HGF可促进血管内皮细胞有丝分裂并抑制平滑肌细胞增殖，这对血管内皮细胞有重要的保护作用，且可抑制血管损伤部位粥样硬化病理过程的发展［6］。有报道显示在心血管疾病中血浆HGF浓度较高，如在急性心肌梗死和高血压早期阶段血浆中HGF浓度会升高［7］。

1、HGF与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化与内皮细胞损伤或功能不全有关。有研究发现在动脉粥样硬化患者中，其病变血管中HGF浓度明显低于正常血管，且在动脉粥样硬化性改变的过程中，其血清HGF水平明显升高，这一特点可以作为动脉粥样硬化的早期诊断指标［8］。在小鼠和家兔的下肢动脉阻塞模型注射HGF，对下肢血流和肌萎缩状态均有改善作用。将家兔单侧股动脉切除以建立下肢缺血模型，然后向髂内动脉注入HGF，发现双侧血管生成均有所增加，而在小鼠下肢缺血模型中肌注人类HGF基因，也可发现血管生成有所增加，说明HGF对血管生成有诱导作用［9］。这些研究提示HGF对血管生成的诱导作用和保护血管内皮细胞对其治疗心血管疾病提供了可能。

2、HGF与高血压

内皮细胞损伤或功能不全也是原发性高血压的病理基础。高血压由于影响了血管内皮细胞的结构和功能，从而导致局部HGF水平发生变化，血浆中HGF浓度与收缩压相关，而与舒张压关系不大，且血浆中HGF浓度高低与左心室重量呈正相关［10］。在自发性高血压大鼠实验中，高血压大鼠血清HGF浓度明显高于正常大鼠，说明血清HGF浓度与血压水平关系密切。通过临床实践，发现高血压患者血清HGF浓度明显高于正常人群，且存在并发症的高血压患者血清HGF浓度明显高于无并发症的高血压患者和正常人群，无糖尿病的高血压患者血清HGF浓度明显低于正常人群，伴有糖尿病的高血压患者血清HGF浓度明显高于正常人群，而使用降压药物治疗的高血压患者血清HGF浓度与正常人群差异不大［11］。HGF作为一种特异性内皮生长因子，其血清浓度随着高血压患者血压变化而发生改变，说明高血压时HGF可反映靶器官的损害程度，而且，这些结果都显示HGF可作为判断高血压严重性的一个新指标。

3、HGF与再狭窄

随着辅助疗法的不断发展，许多通过经皮腔内冠状动脉血管成形术的患者在术后半年内常发生再狭窄。HGF作为一种特异性内皮生长因子，其可以通过刺激内皮细胞生长及抑制血管平滑肌的增殖来防止血管成形术后再狭窄。有研究发现，在损伤血管壁后给予HGF可有效抑制球囊损伤后髂动脉新生内膜增殖，其原因可能是HGF可以促进内皮细胞有丝分裂活性，从而对功能不全的内皮细胞进行改善，最终通过促进球囊损伤后再内皮化来抑制内膜增生［12］。这对血管成形术后防治再狭窄有重要意义。

4、HGF与房颤

心房纤维化是心房颤动发生的结构基础，由于心房发生纤维化导致心房电传导作用不统一，从而使房颤更易发生。有研究表明组织纤维化与TGF-β之间关系密切，在心肌纤维化过程中，TGF-β主要通过Smads信号传导通路刺激心肌细胞外基质蛋白合成来使基质过度积聚，从而促使心肌纤维化［13］。有学者发现HGF可阻滞TGF-β介导的信号传导通路，其主要是通过提高Smads转录共抑制因子TGIF含量来竞争性与Smad2结合，来阻滞Smads信号传导通路，从而抑制TGF-β的表达，减缓心肌纤维化，使房颤发生率降低［14］。Taniyama等［15］研究表明心肌组织中HGF表达增强可减少心肌纤维化面积，同时增加毛细血管密度，对组织血流有改善作用。这对房颤的诊疗提供了一个新方向。

BMP与心血管疾病之间的关系

BMP信号活动的增加与减少与疾病环境密切相关，血管炎症、动脉粥样硬化等疾病会使BMP信号增加，而肺动脉高压等疾病会使BMP信号减少。BMP在维持心脏和循环系统的动态平衡中发挥重要作用，其可以使心血管系统完整且稳定的运行，是心血管系统不可或缺的一种物质［16］。

1、BMP与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的一个重要过程就是BMP信号通过血管内皮细胞中的脂蛋白来诱导活性氧（ROS），且在动脉粥样硬化患者的病变动脉中已检测到BMP配体。BMP信号和ROS表达增加对平滑肌细胞向成骨细胞转化具有促进作用，导致血管内形成粥样硬化继而引起血管钙化［17］。有研究显示在粥样硬化和钙化的动脉内膜中BMP表达会增强，当BMP与受体结合时可通过激活还原型辅酶II来增加内皮细胞产生R0S，从而使细胞间黏附分子-1和环氧化酶-2促进及诱导炎症转录程序启动［18］。

有关报道显示BMP-7是一种减少促炎性细胞的细胞因子，可通过增加抗炎性细胞来减少斑块；而BMP-4是一种促炎症的细胞因子，可通过增加巨噬细胞吞噬功能和血管内源性炎性因子表达来促使斑块形成；BMP-2则可通过氧化应激和血管内皮功能失调来促使动脉粥样硬化，从而促进斑块钙化［19］。且有研究指出BMP在动脉粥样硬化早期就开始表达［20］。这些研究说明BMP在动脉粥样硬化形成过程中发挥重要作用。这对动脉粥样硬化的防治有重要意义。

2、BMP与肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种肺动脉压异常升高引起的病理生理状态，严重者会出现右心衰竭导致死亡，BMPR-Ⅱ基因突变为PAH的病因之一［21］。有研究使用带有PAH疾病的小鼠建立动物模型，然后向小鼠体内注入重组的BMP-9蛋白，以此来促进血管内皮中BMPR-Ⅱ基因的生物学活性，结果显示，小鼠体内BMPR-Ⅱ基因表达增强，且肺动脉压有所降低，说明BMP-9蛋白可以通过增强BMPR-Ⅱ基因的表达来保护肺动脉内皮细胞，从而使肺动脉血管保持稳定［22］。这为肺动脉高压的防治提供了一个新思路。

3、BMP与肾动脉高压

肾动脉高压是一种肾动脉狭窄引起血压升高的病理生理状态，BMP-7蛋白为肾纤维化的负性调节因子，可通过维持上皮细胞表型来保护肾脏上皮细胞。通过临床实践，发现慢性肾脏病患者血清BMP-2水平显著地高于正常人群，将体外培养血管平滑肌细胞使用过氧化氢进行预处理，一段时间后进行观察，发现BMP-2在血管内皮细胞中表达明显增加［23］。BMP-7蛋白对细胞外基质降解有促进作用，且能抑制促炎因子表达，从而预防肾间质纤维化［24］。这些研究结果为治疗肾动脉高压提供了一个新方向。

4、BMP与房颤

心律失常导致心脏结构重构的特征性改变为心肌纤维化，而房颤主要是心房间质纤维化导致。由上文可知房颤与TGF-β之间关系密切。目前有学者发现BMP-7对TGF-β介导的信号传导通路有阻滞作用，其可以通过提高抑制型Smad-Smad6含量来阻滞Smads信号传导通路，从而抑制TGF-β的表达，达到减缓心肌纤维化的目的，使房颤发生率降低［25］。这对房颤的预防和治疗提供了新的方向。

展望

目前对心血管疾病使用分子生物学技术来改变病变基因是一个新的治疗方式。应用HGF基因治疗可以通过保护血管内皮细胞和改善内皮细胞功能不全来修复内皮，从而避免了血管再狭窄损害心肌，当前在动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄等心血管疾病已经应用HGF基因治疗；而BMP基因在动脉粥样硬化、肺动脉高压等心血管疾病也有了一定的应用；现今关于HGF和BMP与房颤的研究越来越多，这为房颤射频消融术中应用这两种物质进行辅助治疗提供了新的思路。