超声影像组学在乳腺癌中应用的研究进展

吴雪婷 陈晓仪 吴怡雯 蔡泳娜 肖明月 陈凤娟 韩嫱琳 邱少东祝志敏 陈菲

1广州医科大学，广州 510180；2广州医科大学附属第二医院超声科，广州 510260

乳腺癌已成为全世界范围内发病率最高的恶性疾病，乳腺癌其病死率位于女性恶性肿瘤前列［1］。在临床上，早诊断、早治疗及预测预后是治疗乳腺癌的首要目标。钼靶、磁共振成像（MRI）及超声检查是常应用于乳腺肿瘤筛查及诊治的影像手段。钼靶检查的准确性与乳腺腺体密度紧密相连，而中国女性多为致密型乳腺且体积偏小；MRI检查时间长、检查费用高；超声检查因具有无辐射、可重复、实时动态等特点，成为临床上乳腺肿瘤的早期筛查和诊断的重要手段。然而，超声检查结果的准确性易受临床医师的主观性影响，不能完全客观反映乳腺肿瘤的真实情况。近年来，应用影像组学方法进行疾病诊断已成为临床研究热点之一。影像组学是一门利用深度学习方法对医学影像学图像进行定量分析的新兴技术。相对于传统的超声检查，超声影像组学可以获得更多细微病变的信息，大大提高诊断疾病的准确性。本文就超声影像组学在乳腺癌诊断、分子分型、淋巴结转移和化疗疗效评价的研究进展进行概述。

影像组学概念

2012年Lambin等［2］提出影像组学的概念，运用可视化高通量方法提取医学影像中与肿瘤大小、边缘、形状、性质等有关的特征，这些特征可用于支持临床诊断。过去研究中，影像组学主要基于计算机体层成像（CT）或MRI图像，近几年，超声影像组学特征逐步被用于肿瘤的早期诊断、预后评估［3-4］。影像组学主要包括6个部分。（1）数据获取：按照研究设计的要求收集来自X线、CT、MRI、正电子发射计算机（PET-CT）、超声等影像图像；（2）图像分割：勾画图像中的病灶边界，即感兴趣区域（ROI）的勾画，图像分割的方法包括仍分割、半自动分割和全自动分割；（3）特征提取：通过数字计算对ROI中可作为研究对象的特定信息进行提取；（4）特征选择：通过数学算法将高通量特征数据进行降维，消除相关性冗余以简化特征，进而提高结果准确度；（5）预测模型的建立和验证：利用分类器对不同特征的相关性进行分类，建立起相应的分类模型，应用该模型对新数据进行分类以验证其准确性能；（6）影像组学质量评分（RQS）：利用RQS进行全面评估，减少其偏差，进而提高模型的实用性。

超声影像组学特征在乳腺癌中的应用

1、基于超声影像组学对乳腺癌进行诊断

钼靶检查是目前常规检查乳腺疾病的影像学方法，但由于中国女性的乳腺多为致密型且X线图像为重叠图像，X线诊断乳腺疾病存在较高的假阳性率和假阴性率［5-6］。虽然临床上已认可超声在乳腺疾病检查中的价值，但超声结果的准确性与操作者的经验有着不可分割的联系。乳腺良性肿块在超声图像上多呈椭圆形、圆形，边界光滑，回声均匀；而恶性肿瘤常呈分叶状、星芒状或毛刺状，回声不均匀。但恶性肿瘤在早期与良性肿瘤在图像特征上有着重合性，缺乏经验的诊断医师会对此类病变误诊，因此延误患者的最佳治疗时机。超声影像组学可定量分析ROI，可以得到更多与疾病相关的客观信息，也可以获取肉眼看不到的细微病变数据，从而提高肿瘤的诊断准确度。目前已有大量研究证实超声影像组学能够提高鉴别乳腺良恶性肿块的准确 度［7-10］。Qiao等［11］利 用 自 适 应 提 升 算 法（adaptive boosting，AdaBoost）对136例乳腺肿瘤患者超声图像进行特征分类，发现肿瘤形状和回声模式的特征可以区分乳腺肿瘤的良恶性。其结果同Niu等［12］研究类似，Niu等［12］还提出，超声影像组学可以更加直观发现肿瘤的细微病变，从而提高乳腺良恶性肿瘤的诊断效能。Youk等［13］对328例乳腺肿块图像进行剪切波超声弹性成像（SWE）及灰度超声影像组学特征定量分析，对比发现前者可以更好对乳腺恶性肿瘤作出诊断。Byra等［14］开发了一种基于深度卷积神经网络（CNN）的技术在超声图像中进行乳房肿块分类，并证明其具有潜在有效性。

2、基于超声影像组学对乳腺癌进行分子分型的研究进展

目前确定乳腺肿瘤良恶性的金标准主要依赖免疫组织化学法（IHC），由于活检或手术标本检测只抽取一部分肿瘤样本组织，其忽略了肿瘤尤其是较大肿块可能存在的异质性而有一定的局限性［15］。乳腺癌各分子亚型的超声特征之间存在一定的差异，分子及细胞因子的存在及其表达会引起肿瘤形态学及生物学特性的改变，部分改变是能够通过超声直接或间接进行观察。已有研究证实超声影像组学定量特征在预测乳腺癌激素受体表达方面有较高的准确度［16-17］。Guo等［18］对214例浸润性乳腺癌的超声图像进行特征提取并将其分类，研究表明相对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性肿瘤，三阴性肿瘤有较高的固体度、后方面积及邻近区域的平均强度差和较低的边缘粗糙度，说明不同分子分型的乳腺癌具有不同的超声影像组学特征。刘桐桐等［19］利用AdaBoost对104例乳腺超声图像中肿瘤的形态、纹理、小波3个方面的特征进行提取并分析，其结果与Guo等［18］的研究类似，发现超声影像组学定量特征分析可以用于预测乳腺癌激素受体表达。

乳腺癌的发生发展与病灶处血管生成情况密切相关。血管生成是乳腺癌等实体瘤形成的关键步骤，在肿瘤细胞的生长和浸润中起重要作用。Ki-67抗原是增殖细胞中表达的一种核蛋白，又称核增殖标记物。Ki-67的阳性表达与乳腺癌的发生、转移及预后有关［20］。Wang等［21］对76例乳腺癌三维彩色直方图进行定量血流参数分析，发现血管化指数（VI）和血管化-血流指数（VFI）与Ki-67表达有明显正相关性，说明三维彩色直方图定量分析能更准确评价乳腺肿瘤的血供，为预测乳腺癌的生物学行为和预后提供参考。

3、腋窝淋巴结转移

腋窝淋巴结（ALN）状态是乳腺癌诊断中最重要的预后因素。目前判断ALN状态主要依靠ALN的清扫及病理学活检，但这对于大多数早期乳腺癌患者来说，ALN清扫无可避免增加了术后并发症。早期检测ALN状态和有效的全身治疗是降低乳腺癌病死率的关键［22］。对于早期乳腺癌患者，前哨淋巴结活检（SLN）已被广泛用作识别ALN状态的替代工具［23-24］。Gao等［25］基于343例恶性乳腺癌患者原发性乳腺病变超声影像组学建立了评价T1/T2期浸润性乳腺癌患者腋窝淋巴结状态的预测模型，根据患者年龄、病变大小和影像组学特征预测腋窝淋巴结的转移，取得了非常好的性能，特征曲线下面积（AUC）为0.84。Zhou等［26］基于843例乳腺肿瘤图像开发了能够较好诊断ALN状态的深度学习模型，为临床提供无创的辅助诊断工具。暴珞宁等［27］分析了106例乳腺癌患者超声图像，筛选出的超声影像特征可以用于判断前哨淋巴结的状态。

4、乳腺癌的化疗疗效评价

新辅助化疗（NAC）是局部晚期乳腺癌患者治疗的重要手段，相对于常规的辅助治疗方法，术前行NAC不仅可以缩小肿瘤范围，还可以改善预后，甚至达到病理学完全缓解（pCR）。目前，应用于评估乳腺癌治疗疗效及预测患者生存期的主要方法为基于MRI图像的影像组学。但也有学者证实基于超声图像的影像组学可以判断NAC的疗效［28］。DiCenzo等［29］利用治疗前处理定量超声（QUS）影像组学建立预测模型。发现基于QUS的影像组学能够预测局部晚期乳腺癌（LABC）患者对NAC的反应，进一步证实了超声影像组学可以预测NAC疗效。Lowerison等［30］提出了一种可量化肿瘤灌注，提供血管复杂性指标的技术，这种技术能够辅助诊断临床检测NAC治疗后血管正常化，进而反映NAC的疗效。李蔓英等［31］对53例接受NAC的乳腺癌患者进行QUS特征分析，建立的模型预测乳腺癌NAC后临床应答的AUC为0.88，预测效果不亚于DiCenzo等［29］的模型。Jiang等［32］对592例LABC患者提取NAC前后肿瘤的超声影像特征，并建立超声组学列线图用于术前评估乳腺癌NAC后的pCR，结果证实了超声组学列线图预测pCR的可行性，为临床个体化治疗提供依据。Zhang等［33］分析了乳腺癌患者NAC前后的超声造影图像，筛选出的基于微血管的超声纹理特征两组间差异有统计学意义，可用于评估肿瘤应答。

5、多模态超声影像组学

已有研究证实，除基于常规超声图像的影像组学，剪切波弹性成像及超声造影影像组学也可通过乳腺肿瘤的诊断准确性［34-35］。Choi等［36］通过SWE、彩色多普勒血流显像（CDFI）与常规超声的多模态融合，发现乳腺非肿块样病变（NMLs）弹性程度和血管数量可以提高常规超声区分良性病变和恶性病变的特异性，从而可以减少良性NMLs不必要的活检。此外，SWE和CDFI在评价非钙化NMLs中可能具有更大的价值。索静峰等［37］利用SVM对158例乳腺癌患者淋巴结超声图像进行分类，提出常规超声联合弹性成像的影像组学可以判别ALN转移。Kapetas等［38］对124例乳腺肿瘤图像进行常规超声、弹性超声、彩色多普勒血流显像和超声造影技术相互融合的特征定量分析，结果发现这种多模态超声图像的融合可以提高乳腺癌的诊断准确率，并降低其假阳性率。

虽然目前超声影像组学已经形成完善的处理流程，但依然存在一定的挑战，比如图像分割算法仍然需要改进，人工分割耗时耗力，自动分割不能确保精确度；图像的特征处理缺乏统一的标准。各医疗机构在提取相同或相似的参数图像数据时缺乏指南和共识，但随着深度学习发展浪潮的推进，基于深度学习方法的预测模型将有望提高预测准确率，成为突破性的研究方向。目前超声影像组学的研究多为回顾性、单中心研究，所得的结论缺乏广泛研究。以上种种迫切要求我们在未来进行前瞻性、多中心的研究，并基于超声影像组学对诊断疾病作出规范及统一的标准。超声影像组学作为一种辅助手段，基于常规超声图像以无创的方式定量分析肿瘤内部特征，为临床诊断乳腺癌提供更准确、客观、全面的信息，并为进一步的治疗提供临床依据。