RBP4与心血管疾病的研究进展

刘振 孙经武 张宁 石新烨 刘婧玚

滨州医学院附属医院心血管内科，滨州 256603

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范围内最主要的死亡原因之一。近年来，我国心血管疾病的患病率仍处于上升阶段，病死率已经位居我国首位。视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是主要从肝脏及脂肪组织分泌的一种脂肪因子，其在肝脏中将维生素A转运至靶器官，进而完成维生素A的细胞内转运代谢，因此在维生素A结合和转运过程中，RBP4在生理功能中起着重要作用。Liu等［1］研究发现RBP4可作为一种新的、可靠的生物标志物来预测心血管疾病风险。RBP4浓度升高是心血管疾病的潜在新危险因素，并与动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭等心血管系统疾病及其危险因素密切相关。故本文就RBP4与心血管疾病的研究现状进行进一步述说。

RBP-4与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心肌梗死、卒中等心血管疾病的主要病因，而这些疾病是中老年患者死亡的主要原因。动脉粥样硬化的发病机制有不同假说：脂质浸润学说、内皮损伤学说、血栓形成学说。动脉粥样硬化是一种以脂质堆积、平滑肌细胞增殖、细胞凋亡、坏死、纤维化和局部炎症为特征的慢性炎症性疾病。因此冠状动脉粥样硬化对于血管损害是一个极其复杂的过程。慢性血管炎症在动脉粥样硬化的发展中起着突出的作用。RBP4可通过内皮诱导炎症分子的表达和分泌，如黏附分子、白细胞介素-6（IL-6）和趋化因子，促进炎症浸润的发展，从而促进动脉粥样硬化发生发展。其中胰岛素抵抗也可通过促进血管炎症发生及发展对动脉粥样硬化的形成起到直接和间接作用。炎性反应与胰岛素抵抗相辅相成，炎症反应加重会导致胰岛素抵抗的发生，进而使得心血管事件的患病率更高。高璐等［2］发现RBP4可以抑制内皮细胞的胰岛素活性，导致一氧化氮水平减弱，使其介导血管的舒张功能减弱，从而影响血管内皮正常功能。RBP4可以通过加强炎性反应及血管内皮功能失调参与动脉粥样硬化的发生。Xiao等［3］发现RBP4可能通过增强2型糖尿病患者的血管炎症来介导动脉粥样硬化的形成。体外研究表明，RBP4通过增加血管平滑肌细胞增殖和诱导E-选择素，在斑块破裂中起主要作用［4］。RBP4被称为斑块严重程度的独立决定指标。动脉粥样硬化的早期征兆是颈动脉内膜中层增厚。Bobbert等［5］在96例患者研究中，校正了危险因素后，发现RBP4与颈内膜中层厚度独立相关。Huang等［6］研究发现，健康、绝经女性患者的RBP4水平与冠状动脉钙化程度呈正相关，并得出RBP4水平的高低可能与亚临床冠状动脉粥样硬化有关。同样在动物实验中，动脉粥样硬化也有研究。Liu等［1］的研究发现，RBP4表达水平在小鼠模型的粥样硬化斑块组织和在动脉粥样硬化患者均有明显升高。RBP4升高通过激活c-Src-JNK-STAT 1-CD36通路中TLR4依赖方式介导的胆固醇摄取，促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，从而加速动脉粥样硬化的进展。

动脉粥样硬化中RBP4会升高，因此动脉粥样硬化可以用RBP4来检测，而降低PRB4对心血管疾病的发生也会起到一定的积极作用。

RBP4与冠心病

众所周知，冠心病是因冠状动脉狭窄、供血不足引起心脏机能障碍和器质性病变的疾病，其严重威胁着人类的生命健康。早期的冠状动脉粥样硬化往往无临床症状，随着病变的逐渐加重，可出现心绞痛，甚至出现急性心肌梗死，严重危害人民的生命健康。虽然目前有不少手段可以提示心肌梗死，但是只有发生缺血或者心肌梗死才可以诊断。相对于早期的冠状动脉粥样硬化却没有特异性的标志物。

多项研究表明，RBP4升高可能促进冠心病的发生发展。Sun等［7］研究发现RBP4水平升高会使患者得冠心病的风险增高。同样的，Lambadiari等［8］也得到同样的结果。Nar等［9］研究发现急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的RBP4水平高于稳定型心绞痛患者。Si等［10］发现RBP4水平和脂蛋白结合指数相结合可用于ACS的诊断，并发现RBP4+脂蛋白结合指数是ACS的一个新的独立危险因素。但是关于RBP4与冠心病的关系存在争议。Cubedo等［11］研究表明急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的RBP4水平显著降低。Wang等［12］也得到同样的现象。关于RBP4与冠心病的严重程度同样存在异议。研究发现RBP-4水平与冠心病严重程度呈显著正相关，随着狭窄血管数量的增加，血清RBP4水平也增加［13-15］。Si等［10］研究显示随着血管病变数目的增加，RBP4水平呈上升趋势，但是RBP4≥4μg/L的患者中发生2支病变的风险比1支或≥3支病变的风险高。Nar等［9］研究发现单支血管疾病的患者的血清RBP4水平更低。同样，在性别上也不同。658例接受冠状动脉造影的患者中，男性冠心病组RBP4水平低于对照组（P＜0.05），AMI组RBP4水平低于对照组（P＜0.01）［12］。而且Wang等［12］研究表明，对于男性冠心病，睾酮可能对冠心病有保护作用，而RBP4的平衡可能受睾酮的调节，其首次报道男性冠心病患者RBP4与睾酮呈正相关。对于女性，Cubedo等［11］报道，与绝经前妇女相比，RBP4水平较高的绝经后妇女的睾酮水平更低。这表明RBP4水平升高可能会降低男性冠心病的风险。因此关于RBP4与冠心病的关系需要大量的实验研究来证实。

RBP4与心力衰竭

心力衰竭是由心肌梗死、心肌病、血流动力学超负荷和炎症引起的疾病，其特征是心肌损伤、结构改变、心肌功能改变和左心室功能障碍。其也是导致心血管疾病死亡的重要原因之一。在我国，2018年发表的调查报告结果显示35～74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，并且住院心力衰竭患者的平均年龄呈上升趋势。实验研究表明RBP4具有促心肌肥大作用，可能导致心力衰竭［8］。在Bobbert等［16］的一项研究中，扩张性心肌病患者血浆RBP4水平升高，且与血浆IL-8水平呈正相关。并且该研究发现RBP4 mRNA的表达部分受IL-8的调节，IL-8是一种已知在晚期心力衰竭中升高的炎性细胞因子。晚期心力衰竭的患者RBP4水平升高，Chavarria等［17］研究发现左室辅助设备植入后血清RBP4降低，左室辅助设备植入后血清RBP4水平降低的结果可能受到与机械负荷相关的IL-8信号减少的影响。Li等［14］研究发现随着心功能的下降，血清RBP4水平升高，且慢性心力衰竭患者血清RBP4水平与射血分数呈负相关，与脑钠肽前体（NT-ProBNP）呈正相关，并首次证明血清RBP4升高与老年慢性心力衰竭患者的预后不良有关。Majerczyk等［18］研究发现表明，RBP4受表皮生长因子受体（eGFR）的影响，但不能被认为是心肌功能障碍的独立生物标志物。需要大量实验进一步研究RBP4与心力衰竭的发生、发展及预后的关系。

RBP4与高血压

高血压是一种常见的慢性疾病，是许多严重疾病的主要和独立的危险因素，是导致死亡和其他心血管疾病（如动脉粥样硬化、冠心病、中风、心力衰竭）的主要原因。最近的研究表明，RBP4随着心血管疾病的增加而增加。高血压的发生和发展与炎症反应密切相关。RBP4引起了内皮功能受损，从而减弱一氧化氮介导的血管舒张作用。

Kraus等［19］研究首次提供了RBP4在血压调控中作用的证据。RBP4参与了高血压的发生和发展，并且在动物实验证实，降低RBP4可以恢复肥胖或血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠高血压。敲除RBP4的基因小鼠血压降低，而过表达的RBP4小鼠血压升高。

现在普遍认为高血压前期患者发生高血压的风险增加。Zhang等［20］研究发现高血压前期患者血清RBP4水平明显升高，并首次发现高血压前期患者血清RBP4水平与血压之间存在密切相关性。他们发现RBP4在高血压前期可能提供新的潜在作用。而且他们还发现肥胖受试者高血压前期的RBP4水平高于非肥胖受试者。同样的，Li等［21］研究发现RBP4与原发性高血压患者血压水平密切相关，高血压前期患者RBP4水平明显也高于血压正常患者，即使调整危险因素，RBP4仍与收缩期和舒张期血压有关。而且其发现RBP4可能参与原发性高血压患者左室舒张功能的调节。可能是左室舒张功能障碍的早期预测因子。因此，早期、全面、准确地评估高血压患者的舒张功能，对改善其预后、预防心力衰竭等并发症具有重要意义。

在未经治疗的意大利原发性高血压患者中发现其RBP4水平更高［22］。在中国Deng等［23］首次表明RBP4水平在中国新诊断的高血压患者中显著升高。一项大型流行病学调查发现，在日本女性中RBP4水平与收缩压呈正相关且独立相关［24］。Majerczyk等［25］回顾性研究发现在老年男性中，高血压组比正常血压组有较高的RBP4水平，而在女性中则没有显著差异，表明雄激素可能以某种方式刺激RBP4的表达。Inoue等［26］研究发现妊娠高血压患者的RBP4水平高于正常孕妇。RBP4与高血压有关联，RBP4靶向可能成为一种有效防止高血压前期恶化的治疗方法，并为高血压的诊断和治疗提供新的思路。

小结及展望

RBP4是一种由肝脏和脂肪组织分泌的脂肪因子，参与心血管疾病的发生发展。在心血管疾病中（如动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭）RBP4都会有所影响。在动脉粥样硬化中RBP4可通过炎症反应及血管内皮功能失调参与动脉粥样硬化的发生。在冠心病中，RBP4在早期有所升高，有望成为早期筛查冠心病的指标。在心力衰竭的患者中，RBP4会升高，但是具体机制尚不清楚，仍需进一步研究。在高血压中，高血压患者RBP4会升高，故针对RBP4的作用靶点研究出药物可能会对不同人群（高血压前期患者、老年人高血压及妊娠高血压患者）血压有降低的效果。故深入探究RBP4对心血管疾病的重要作用，在早期筛查、预防、诊断、治疗心血管疾病中起着的重要作用，在未来可降低心血管疾病的患病率及病死率。