华蟾素注射液联合疗法治疗中晚期非小细胞肺癌的meta分析

林梅英 刘益峰 邹奇锋 陈友伟 曾 海

1.福建省莆田市第一医院药学部，福建莆田 351100；2.联勤保障部队第九〇〇部队莆田医疗区普外科，福建莆田 351100

2018年全球有960万患者因肿瘤死亡，亚洲地区肿瘤病死人数占总病死人数的57.3%[1-2]。非小细胞肺癌（NSCLC）占各类肺癌的80%，西医治疗晚期NSCLC一般以化疗为主[3]。化疗虽然在一定程度上延缓肿瘤进展，但化疗的毒副反应和耐药性限制其应用。华蟾素已用于肺癌、肝癌[4]等多种恶性肿瘤。既往研究倾蟾素与单独铂类药物联合治疗，本研究运用循证医学评价华蟾素注射液中西医联合疗法（简称“华联法”）治疗中晚期NSCLC有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库，时间设置为建库至2021年12月。中文检索词：华蟾素注射液or华蟾素AND非小细胞肺癌or NSCLC；英文检索词：cinobufagin or huachansu AND Non-small cell lung cancer or NSCLC。

1.2 纳入标准

①临床随机对照试验；②卡氏评分（KPS）≥60分；③经细胞学或组织学确诊为NSCLC，TNM分期ⅢB～Ⅳ期；④预期生存时间≥3个月；⑤干预措施：对照组采用单纯西医疗法，试验组在西医治疗基础上给予华蟾素注射液。

1.3 排除标准

①干预措施除华蟾素注射液外，尚有其他中医治疗；②合并其他恶性肿瘤。

1.4 结局指标

①近期疗效；②生活质量；③疼痛缓解；④生存率；⑤不良反应。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.4进行分析。计数资料中应用相对危险度（RR）；计量资料采用均数差（MD），结果以95%可信区间（CI）及效应值表示，P＜ 0.05为差异有统计学意义。统计学异质性采用χ2检验，P＞ 0.1，I2≤50%，异质性较小，选择固定效应模型；P≤0.1，I2＞50%，异质性较大，选择随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息

检索出339篇文献，最终纳入文献22篇，均为中文，文献检索和筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

22篇文献[5-26]包括1766例患者，其中试验组884例，对照组882例。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息表

2.3 纳入文献偏移风险

22篇文献均为临床对照研究，7篇[5，7，9-10，12-14]采用随机数表法，13篇[6，8，11，16-23，25-26]简单介绍“随机”，1篇[24]采用信封法，具体文献偏移风险见图2。

图2 纳入文献偏移评价表

2.4 meta分析结果

2.4.1 近 期 疗 效 19篇 文 献[5-6，8，10-19，21-26]报 道近期疗效，共1407例患者，试验组705例，对照组702例，各组研究间异质性较小（P=0.98，I2=0%），固定效应模型meta分析结果显示，与对照组比较，华联法抑制肿瘤生长疗效更显著[RR=1.46，95%CI（1.29，1.64），P＜ 0.000 01]，见图3。

图3 近期疗效meta分析森林图

2.4.2 KPS生 活 质 量 评 分 12篇[5，7，10，13-18，20，23-24]报道KPS评分，共942例患者，试验组471例，对照组471例，文献研究异质性较小（P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，与对照组比较，华联法显著提高生活质量[RR=1.48，95%CI（1.30，1.68），P＜ 0.000 01]，见图4。

图4 KPS评分meta分析森林图

2.4.3 疼痛缓解 6篇文献[7，9，16，20，24-25]报道疼痛缓解，共529例患者，试验组264例，对照组265例，文献研究异质性较小（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，与对照组比较，华联法显著提高疼痛缓解情况[RR=1.65，95%CI（1.38，1.98），P＜ 0.000 01]，见图5。

图5 疼痛缓解meta分析森林图

2.4.4 生存率 4篇文献[7，11，15，23]记录1年生存率，3篇文献[11，15，23]记录2年生存率，文献研究异质性较小（P=0.22，I2=31%，P=0.18，I2=42%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，与对照组比较，华联法虽然能提高远期疗效生存率，但差异无统计学意义（P＞ 0.05），见图6。

图6 远期疗效meta分析森林图

2.4.5 不良反应

2.4.5.1 胃肠道反应 15篇文献[5，7-11，13，15-17，19，22，24-26]报道胃肠道反应，共1246例患者，试验组621例，对照组625例，各研究间异质性较大（P＜ 0.0001，I2=70%），采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，与对照组比较，华联法显著降低肿瘤患者胃 肠 道 不 良 反 应[RR=0.69，95%CI（0.55，0.85），P=0.0006]，见图7。

图7 胃肠道不良反应meta分析森林图

2.4.5.2 血液系统不良反应 13篇报道[5，7-11，15，17，19，22，24-26]白细胞减少，文献异质性较大（P＜ 0.0001，I2=71%），3篇文献[7，11，25]报道粒细胞减少，文献异质性较大（P=0.03，I2=70%），白细胞减少和粒细胞减少采用随机模型效应进行meta检验，10篇文献[5，7-8，10-11，15，17，19-20，25]报道血小板减少，文献异质性较小（P=0.04，I2=49%），采用固定模型进行meta检验。与对照组比较，华联法显著降低血液系统不良反应，白细胞减少[RR=0.75，95%CI（0.63，0.90），P=0.001]、粒细胞减少[RR=0.57，95%CI（0.35，0.95），P=0.03]、血小板减少[RR=0.59，95%CI（0.49，0.70），P＜ 0.000 01]，见图8。

图8 血液系统不良反应meta分析森林图

3 讨论

2019年中国居民肺癌的发病率为58.56/10万，病死率为53.23/10万，肺癌的发病率和病死率呈明显上升趋势，肺癌已成为中国重大公共卫生问题之一[27]。化疗、放疗、靶向治疗是中晚期恶性肿瘤患者的抗癌方法，这些治疗方案已被证明有许多局限性，如骨髓抑制、胃肠道反应等。

我国中医药有五千多年历史，形成独特的理论和治疗体系。华蟾素能够抑制瘤体体积、缓解癌性疼痛，还能改善肿瘤微环境，具有低毒、低副作用。华蟾素注射液是我国独立研究开发的抗癌中药制剂，成分包括蟾蜍二烯羟酸内酯类、小分子有机酸类等成分，华蟾素的抗肿瘤活性可能也源于这类成分。

本研究纳入22篇文献，评价结果显示华联法可以提高近期疗效和生存率，改善患者生活质量，缓解疼痛；安全性方面：华联法减少胃肠道反应、血液系统不良反应发生率。本研究仍存在一定局限性：①纳入文献均为中文文献，存在选择偏倚；②纳入研究方法中均未提及“双盲”，存在实施性偏倚和结局评价偏倚；③纳入研究均为小样本、单中心临床研究，存在临床异质性；④纳入研究化疗药物和用药疗程不完全一致，存在临床误差。

综上所述，华联法针对中晚期NSCLC，能够提高临床有效率，减少患者瘤体大小，改善生活质量，减轻疼痛，并且减少不良反应。