新冠病毒“奥密克戎亚型变异毒株BA.2”的最新研究进展

解有成，康殷楠，高 春，刘珊山，郑立婷，于晓辉，张久聪

（1. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050）

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），简称“新冠肺炎”，是由一种新出现的冠状病毒2 型（SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病，新冠肺炎以发热、乏力、干咳为主要表现，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克以及难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍［1］。在人类应用疫苗及单克隆抗体抗击疫情的同时，新冠病毒自身也处在不断的变化之中，产生了多种突变株（亦称变异株）。2021 年11 月于南非首次发现“Omicron BA.2 亚型变异株”，根据世界卫生组织每周的流行病学更新，“Omicron 亚变体BA.2”已迅速蔓延至全球57 个国家和地区。因此，研究Omicron BA.2 亚型变异株对公共卫生及疫情的防控至关重要。

1 新型冠状病毒病原学及致病机制

SARS-CoV-2 属于β 冠状病毒属，为线性单股正链的RNA 病毒，具有球形包膜，直径为100～160 nm，基因组大小为27～32 kb［2］。自基因组的5 '端开始的约前的2/3 区域为开放阅读框，可编码一个多聚蛋白（pp1ab），该多聚蛋白自行切割成16 个非结构蛋白［3］，参与病毒基因组的转录和复制。3 '端附近的序列编码结构蛋白，包括刺突表面蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核壳蛋白（N）［4］。S 蛋白的S1 亚基介导宿主受体的识别，S2 亚基促进病毒包膜与细胞膜的融合。E 和M 蛋白负责免疫学的跨膜前沿运输组装、萌芽和释放子代病毒，病毒信封的形成，所有这些都在病毒生产和成熟度扮演着重要的角色。N 蛋白与病毒RNA 结合，参与病毒基因的复制周期和免疫反应的病毒感染宿主细胞。除此之外，还有一些物种特有的附属基因，它们也是病毒复制所必需的［5］。

2 新型冠状病毒变异原因

SARS-CoV-2 等冠状病毒在复制过程中由于校对机制而相对稳定，但仍然会发生小概率的错误，包括突变和缺失［6］，且RNA 病毒复制所依赖的RNA 聚合酶复制纠错功能有限，使得RNA 病毒变异速度更快。这些错误可能导致突变的积累，经过自然选择，便会产生危害性更强的变异株，增强病毒的传染性和致病（命）性。大量的变异株型和未知的新变种，彼此之间的差异越来越大，导致疫苗或药物很难对所有株型均有效［7，8］，这也将给研制有效的疫苗和诊断手段带来艰巨的挑战。

从疫情初始至今，COVID-19 的病原体——新型冠状病毒（SAR-CoV-2）不断进化和变异，产生传播力和毒力增强的变异株，如Alpha（B.1.1.7）、Beta（B.1.351）、Gamma（P.1）、Delta（B.1.617.2）及Omicron（B.1.1.529）变异株［9］。Omicron 变异株最近已成为全球的主导变种，有4 个谱系：BA.1、BA.2、BA.3 和B.1.1.529，而其中Omicron BA.2 亚型变异株感染病例正逐渐增多，已迅速蔓延至全球57 个国家和地区，受到人们的广泛关注。

3 Omicron BA.2 亚型变异株

3.1 Omicron BA.2 亚型变异株的发现及流行病学

据世卫组织简报，在过去30 d 全球上传的基因序列中，58.5%为Omicron 毒株，该毒株传播快、传染力强，正在迅速取代其他变异株［10］。Omicron 毒株的遗传谱系名称为B.1.1.529，于2021 年11 月在南非被首次确认，世界卫生组织以希腊字母“奥密克戎”（Ο）命名，并将其列为“需要关注的变异毒株（VOC）”［11］。全球奥密克戎感染病例中BA.1 占绝大多数，这也是奥密克戎毒株被列为VOC 的主要原因。然而，在许多国家感染BA.2 的病例正在迅速增加。在英国，BA.2 毒株已被认定为“正被调查的变异毒株（VUI）［12］。

2021 年11 月27 日在南非豪滕省采集的一份样本中发现BA.2 毒株基因组，自该毒株被发现后，多个国家均出现了BA.2 的身影。截至2022 年2 月1日，已有57 个国家和地区发现奥密克戎的亚型变异毒株BA.2［13］，日本于2022 年2 月17 日确认7 名新冠肺炎患者感染了奥密克戎亚型变异毒株BA.2，其中2 例为本土感染病例［14］。目前，BA.2 亚变体毒株已在英国、菲律宾、加拿大、德国10 个国家和地区成为主要流行毒株［15］。英国卫生安全局（UKHSA）1 月21 日宣布，将BA.2 列为“VUI”，截至当日，英国共发现426 例BA.2 病例，较1 月10 日的53 例有所上升［16］；挪威也报告，BA.2“增长迅速”，1 月4 日只有7例，但1 月19 日已上升 至611 例。在 丹麦，从12 月30 日至1 月2 日，BA.2 变体占该国上传新冠病毒样本总数的比例从14.1%增长到30%，而BA.1 变体占 比 则 从76.6% 下 降 到65.1%［17］。截 至2022 年1月28 日，美国近一半的州已经报告至少127 例感染BA.2 亚型变异毒株确诊的病例［18］。我国于2022 年2 月17 日首次在广州发现奥密克戎亚变体BA.2 毒株感染者［19］，随后在深圳、广西、云南、海南等省份陆续发现散发的BA.2 毒株感染病例，给群众健康生命安全带来严重威胁。虽然BA.2 毒株尚未被WHO 列为VOC，但各国必须对BA.2 毒株保持警惕。

3.2 Omicron BA.2 亚型变异株的传染性

与武汉报道的参考基因组相比，Omicron BA.2在 非 结 构 蛋 白（NSP3）、NSP4、NSP5、NSP6、NSP12、NSP14、S 蛋白、E 蛋白、M 和N 蛋白上共有50 个突变［20］。32 个突变发生在S 蛋白上，这是感染或接种产生的抗体的主要抗原靶点，其中16 个突变影响受体结合域（RBD），12 个与BA.1 相同，BA.2有4 个独特的突变。 先前的研究已证明SARS-CoV-2 启动细胞进入和感染依赖于病毒S 蛋白RBD 与宿主血管紧张素转换酶2（ACE2）靶细胞受体之间的结合［21］，是疫苗和单克隆抗体（mAbs）的主要靶点［22］。相比之下，Delta 变异只有2 个RBD突 变［23］。BA.2 在RBD 上 的 高 突 变 使 其 能 通 过 与ACE2 的更强结合来增强其传染性。

由于自然选择，病毒通过突变增加了BFE 的变化，从而加强ACE2-RBD 复合物的结合亲和力［24］，BFE 变化越大，传染性越强。由于自然选择倾向于那些增强病毒传染性的突变［25］，在相同的竞争条件下，传染性最强的突变将在种群中占主导地位。Ju等［21］对SARSCoV-2 的其他主要变异株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Theta、Kappa、Lambda 和Mu）进行比较，发现在早期的变异中，Delta 变异株的BFE变化最高，并且在Omicron 变异株出现之前是最具传染性的变异，这解释了Delta 变异株在2021 年的优势。Omicron BA.1、BA.2 和BA.3 的BFE 变化分别 为2.60、2.98 和2.88 kcal/mol，远 高 于 其 他SRAS-CoV-2 的 主 要 变 种。其 中，Omicron BA.2 是最具传染性的变异，其传染性分别是SARS-CoV-2和Delta 变异的20 倍和4.2 倍。

模型预测同样提示，BA.2 的传染性为BA.1 的1.5 倍左右［26］，另一份报告也证实，Omicron BA.2 比BA.1 更具传染性［27］。同时，由于BA.2 难以早期进行PCR 鉴定，所以被非正式地称为“隐形”变种。在Omicron，B.1.1.529 变异株的识别中，用靶向“S 基因靶区失效”（SGTF）的区域来进行PCR 鉴定，但BA.2 在编码69/70 氨基酸的区域缺少S 基因缺失，使其在临床样本中难以快速识别［28］。因此，只有基因测序技术才能确定BA.2，检测难度的提升使得BA.2 常在疫情早期就迅速传播。

BA.2 在超过57 个国家的发病率一直在飙升，这表明它比其“前身”BA.1 的传染性更强。以色列报告了少数感染原Omicron BA.1 毒株的患者，在短时间内再次感染了BA.2 毒株［29］，这意味着早期感染Omicron BA.1 产生的抗体可能被BA.2 菌株所回避。

因此，Omicron BA.2 可能最终取代世界上原来的Omicron BA.1。

3.3 Omicron BA.2 亚型变异株的疫苗耐受性

BA.2 的高传染性引起了另一个重大的公共卫生问题，威胁着未接种疫苗的人。证据表明，接种疫苗和未接种疫苗的个人都可以感染BA.2 亚型变异株。

有研究者构建了一个基于代数拓扑的深度学习模型［12］，通过对所有主要变异株比较分析显示，BA.2 的传染性分别是BA.1 和Delta 的1.5 倍和4.2倍。BA.2 的疫苗逃逸潜力也分别比BA.1 和Delta高出30%和17 倍。

Omicron BA.1 因其能够逃避现有疫苗而闻名［30］，它在RBD 上的15 个突变使其不仅能通过与宿主ACE2 的更强结合来增强其传染性，而且还能与疫苗接种或先前感染产生的大多数直接中和抗体产生不匹配。虽然BA.1、BA.2 和BA.3 共有12个RBD 突 变，但BA.1 有3 个 额 外 的RBD 突 变，BA.2 有4 个 额 外 的RBD 突 变，BA.3 有1 个 与BA.1相同的突变，2 个与BA.2 相同的突变。

28 份感染早期SARS-CoV-2 毒株（D614G）的COVID-19 恢复期患者血清样本对Omicron、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda 和Mu 进行敏感性测试［31］。结果显示：在同样的情况下，Omicron BA.1、BA.2 和BA.3 可能导致其疫苗突破能力增加约21、27 和18 倍。因 此，BA.2 比BA.1 高 出 约30%，比Delta 型高出17 倍。由于其最高的传染性和最高的疫苗逃逸潜力，Omicron BA.2 将在感染世界人口方面取代Omicron BA.1 。

3.4 Omicron BA.2 亚型变异株的抗体耐受性

单克隆抗体的设计和发现是抗击COVID-19 的重要成果之一［32］。不幸的是，就像疫苗一样，单克隆抗体容易受到病毒突变的影响，尤其是具有抗体抗性的突变［33］。早期研究预测并证实，Omicron BA.1 将损害由礼来、Regeneron、阿斯利康、Celltrion和洛克菲勒大学开发的抗COVID -19 单克隆抗体［34］。FDA 已经停止使用礼来公司和Regeneron 公司的COVID-19 单克隆抗体。然而，Omicron BA.1对葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的单抗sotrovimab的影响预计是温和的［35］。

sotrovimab［36］是美国唯一获准用于治疗由Omicron 变体感染的COVID-19 患者的抗体药物。所有与人类ACE2 竞争受体结合基序（RBM）的单克隆抗体都受到Omicron 亚变异的严重损害，因为大多数RBD 突变位于RBM。一个可能的原因是Omicron 亚变种优化了RBM 的RBD 突变，增强了病毒的传染性，并逃避了直接中和抗体。因此，所有针对RBM 的单克隆抗体都被Omicron 的亚变种严重损害。抗体S309 是Sotrovimab 的母抗体［37］。C135和S309 抗体并不直接与ACE2 竞争RBM。然而，C135 仍然与RBM 非常接近，并被一些Omicron 突变显著削弱。相比之下，S309 离RBM 更远，并逃脱了Omicron 的RBD 突变。BA.2 突变对S309 的影响不大。因此，有学者预测sotrovimab 对BA.2 亚型仍然有效。

同样，科学家在一项针对BA.2 的深度学习模型［12］中，调查BA.2 RBD 突变对RBD-ACE2 绑定的影响，发现BA.2 的传染性分别是BA.1 和Delta 的1.5 倍和4.2 倍，并预计BA.2 将破坏大多数现有的单克隆抗体，除了葛兰素史克开发的sotrovimab［10］。

4 小结及展望

由于自然选择，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的Omicron 变体BA.2 变异株感染病例正在全球逐渐攀升，其具有更高传染性、更强疫苗突破性能力和严重的抗体逃逸率。在南非BA.2 已成为主要传播毒株，在丹麦［38］，BA.2 毒株已占新增确诊病例的69%，预计很快所有新增病例都将是BA.2 毒株感染病例。然而，丹麦是世界上接种比例最高的国家之一［39］：5 岁以上的人群中，有83.4%的人至少接种了一剂新冠疫苗，接种两剂的有81.5%，接种过加强针的有62.2%。55 岁以上人群中，98%都已经打过加强针。同样，丹麦也是最早取消防疫措施的国家。所以我们倡导：即使接种新冠疫苗，我们也需要保持身体距离、正确佩戴推荐类型的口罩、避免大规模聚集活动，遵守防疫制度等。目前对BA.2 毒株的信息仍在不断摸索中，我们相信，通过各国政府的努力、医务人员的付出、科学工作者的探索、普通民众的坚守，各国人民守望相助，疫情终将被人类战胜，胜利必将属于世界人民！

作者贡献度说明：

解有成：论文撰写与修改；康殷楠、高春：论文审阅与修改；刘珊山、郑立婷：数据整理；张久聪、于晓辉：论文设计与选题、数据整理与分析。

所有作者声明不存在任何利益冲突。