恩度联合长春瑞滨、顺铂治疗非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta 分析

李泽云，蓝清霞，刘城鑫，孙 哲，曹 洋

（广州中医药大学1.第一临床医学院，2.第一附属医院肿瘤中心，广东 广州 510405）

肺癌发病率居恶性肿瘤首位，其死亡率亦高居全球恶性肿瘤死亡率之首，并且发病率和死亡率呈上升趋势［1］。肺癌以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为主，占80%以上。由于筛查技术的限制，早期诊断往往比较困难。研究表明，60%～70%的NSCLC 患者确诊时已为晚期［2］。手术根治等治疗手段受到了极大的限制，故晚期NSCLC 的治疗主要是以化疗为主的综合治疗，但由于病灶巨大和易发生转移的特性，单纯以化疗为主的治疗手段疗效并未取得令人满意的结果［3］。

随着对肺癌发病机制的深入研究，人们发现血管异常增生是肿瘤细胞存活、生长和扩散的关键步骤，因此抗血管生成治疗已成为现代肿瘤研究领域的热门［4］。抗肿瘤血管生成药物恩度（重组人血管内皮抑素，YH-16）是由我国科学家罗永章在内皮抑素分子的基础上改进的一种更为稳定、疗效更高和体内有效时间更长的产品［5］。目前已有多项临床研究证实YH-16 联合长春瑞滨、顺铂（NP 方案）在NSCLC 的治疗中能显著提高疗效，同时不增加化疗的不良反应［6］。但不少研究存在着样本量小、质量不高等缺陷，因此为明确恩度与长春瑞滨、顺铂联合方案（NPY 方案）对于NSCLC 患者受益的程度，需要对已有的研究结果采取meta 分析的方法进行系统定量的综合分析，并遵守PRISMA 指南进行报道［7］，以期获得更可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳排标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象 患者需要满足NSCLC 的组织学/细胞学病理的诊断标准，种族、年龄、性别、病程不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者采取NP 方案化疗；试验组患者采取NPY 方案。剂量、疗程等不限。

1.1.4 结局指标 （1）近期疗效：有效率、临床受益率；（2）肿瘤标志物水平：血清CEA 水平、CA125 水平；（3）生活质量改善率：1 年生存率；（4）主要不良反应：血小板下降、白细胞下降、血红蛋白下降、心脏毒性、胃肠道反应、脱发、肝肾功能损伤等。

1.1.5 排除标准 （1）Jadad 量表评分为0 分；（2）动物实验；（3）回顾性研究；（4）非中、英文文献；（5）重复发表的文献；（6）不包含以上结局指标的研究。

1.2 文献检索策略

检 索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、Clinical Trials、CNKI、VIP 和Wan Fang 等数据库。英文检索词为“YH-16”、“Rh-endostatin”、“Recombinant human endostatin injection”、“Endostatin”、“NP Regimen”、“vinorelbine”、“Cisplatin”、“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”等；中文检索词为“重组人血管内皮抑制素”、“恩度”、“长春瑞滨”、“顺铂”、“NP 方案”、“肺癌”、“非小细胞肺癌”等。因YH-16 于1999 年问世［8］，检索时限均为1999 年 至2020 年6 月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究者独立根据纳排标准筛选文献、提取数据，并交叉核对，如有争议，则由第3 位研究者协助裁定。提取内容包括（1）基础资料：文献作者、出版年份、各组样本量、年龄、疗程、病理分期；（2）两组干预措施，包括用药剂量、使用频次、给药方法、用药时间等；（3）结局指标等。

1.4 文献质量评价

文献质量评价由双人独立完成，并交叉核对。纳入RCT 的偏倚风险根据Cochrane 手册5.1.0 偏倚风险评估工具评估。纳入研究质量采用改良后的Jadad 量表进行评价，总分为1～7 分，分数为3 分及以下视为低质量，4 分及以上视为高质量［9］。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行数据分析。计数资料以危险比（risk ratio，RR）及其95% 置信区间（confidence interval，CI）为效应量，计量资料以均数差（mean difference，MD）及其95%CI为效应量。分别采用不同的模型进行分析，若满足P≥0.1，I2≤50%的条件即为无统计学异质性，选用固定效应模型分析；反之选用随机效应模型。为评估结果的可靠性和稳定性，采取敏感性分析的方法。对于潜在的发表偏倚分析选用倒漏斗图及Stata12.0 软件对纳入研究进行Begg's 和Egger's 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据纳排标准逐层筛选，最终共纳入18 篇文献［10-27］，共2 051 例患者。详见图1。其中中文文献14 篇［10-23］，英 文 文 献4 篇［24-27］；9 项 研 究［10，12-16，21，23，25］的Jadad 评 分 结 果 为 高 质 量 研 究，9 项［11，17-20，22，24，26，27］为低质量研究。文献的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic information about included literature

续表

2.2 纳入研究质量评价结果

质量评价结果见图2、3。7 项研究［10，12-16，23］报道了随机方法；6 项研究［13，14，16，17，23，26］结果数据不完整；2项研究［13，14，16，17，23，26］报道了分配隐藏；2 项研 究［15，25］提及了盲法；18 项研究均无对其他偏倚来源的描述记录。

图2 偏倚风险条形图Fig 2 Bar chart of bias risk

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 有效率 17 项研究［10-26］报道了有效率，各研究间无统计学异质性（P＝0.91，I2＝0%），采用固定效应模型分析。结果显示，与对照组相比，NPY 方案能提高有效率1.66 倍，差异有统计学意义［RR＝1.66，95%CI（1.44，1.91），P＜0.000 01］。 提 示NPY 方案之间协同作用较单独使用NP 方案可明显 提高临床疗效。见图4。

图3 偏倚风险图Fig 3 Bias risk map

图4 两组患者有效率的Meta 分析森林图Fig 4 Forest diagram for effective rate

2.3.2 临床受益率 17 项研究［10-26］报道了临床受益率，各研究间无统计学异质性（P＝0.52，I2＝0%），采用固定效应模型分析。结果显示，与对照组相比，NPY 方案能提高临床受益率1.21 倍，差异有统计 学 意 义［RR＝1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］。提示NPY 方案之间协同作用较单独使用NP 方案可有效控制患者疾病进展。见图5。

图5 两组患者临床受益率的Meta 分析森林图Fig 5 Forest diagram for clinical benefit rate

2.3.3 血 清 肿 瘤 标 志 物 水 平 3 项 研 究［10，14，23］报 道了血清CEA 水平，各研究间具有统计学异质性（P＜0.000 1，I2＝91%），采用随机效应模型分析，详见图6A；2 项研究［10，25］报道了血清CA125 水平，各研究间无统计学异质性（P=0.65，I2＝0%），采用固定效应模型分析，详见图6B。结果显示，试验组患者血清CEA 和CA125 水平均显著低于对照组，差异有统计学意义［MD＝-4.78，95%CI（-7.11，-2.46），P＜0.000 1；MD＝-16.44，95%CI（-20.83，-12.05），P＜0.000 01］。提示NPY 方案可降低NSCLC 患者血清CEA 和CA125 水平，有助于阻缓患者病情进展。

图6 两组患者血清肿瘤标志物水平的Meta 分析森林图Fig 6 Forest diagram for serum tumor marker level

2.3.4 生活质量改善率 2 项研究［13，18］报道了生活质量改善率，各研究间无统计学异质性（P＝0.79，I2＝0%），采用固定效应模型分析。结果显示，与对照组相比，NPY 方案能提高生活质量改善率3.42倍，差异有统计学意义［RR＝3.42，95%CI（2.45，4.79），P＜0.000 01］。详见图7。

图7 两组患者生活质量改善率的Meta 分析森林图Fig 7 Forest diagram for the improvement rate of patents’life quality

2.3.5 1 年 生 存 率 2 项 研 究［16，18］报 道 了1 年 生 存率，各研究间具有统计学异质性（P＝0.07，I2＝70%），采用随机效应模型分析。结果显示，与对照组相比，NPY 方案能提高1 年生存率，但差异无统计 学 意 义［RR＝2.60，95%CI（0.90，7.57），P＝0.08］。见图8。

图8 两组患者1 年生存率的Meta 分析森林图Fig 8 Forest diagram for one-year survival rate

2.3.6 主要不良反应发生率 分别对血小板下降、白细胞下降、血红蛋白下降、心脏毒性、胃肠道反应、脱发、肝肾功能损伤等主要不良反应进行meta分析，见表2。结果显示，试验组患者血小板下降、白细胞下降、胃肠道反应、脱发以及肝肾功能损伤的发生率低于对照组（RR＜1），而试验组患者血红蛋白下降、心脏毒性发生率高于对照组（RR＞1），但两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 主要不良反应发生率汇总Tab 2 Incidence of major adverse reactions

2.4 敏感性分析

以有效率为指标进行敏感性分析。逐一剔除任何一项研究后，meta 分析结果与之前结果基本一致，表明本研究结果稳靠，论证强度较高。见表3。

表3 敏感性分析结果Tab 3 Results of sensitivity analysis

2.5 发表偏倚分析

对17 项报道有效率的研究，选用倒漏斗图、Begg's 检验及Egger's 检验进行发表偏倚分析。倒漏斗图中各研究散点均位于95%CI线内，对称性较好，显示本研究无明显发表性偏倚。Begg's 检验的P值为0.323（P＞0.05），Egger's 检验的P值为0.366（P＞0.05），均提示本研究纳入分析的文献发表偏倚较小。详见图9～11。

图9 有效率的倒漏斗图Fig 9 Funnel plot of effective rate

图10 有效率的Begg's 分析图Fig 10 Begg’s analysis diagram for effective rate

图11 有效率的Egger's 分析图Fig 11 Egger’s analysis diagram for effective rate

3 讨论

顺铂对各期肿瘤细胞均有杀灭作用，其介导肿瘤细胞的凋亡或坏死主要是通过与肿瘤细胞的DNA 结合，为细胞周期非特异性药物，并且作为晚期肺癌的一线用药，其具有疗效佳、抗瘤谱广、骨髓抑制轻等优势［28］。长春瑞滨的抗癌机制为阻止微管蛋白的聚合进而影响纺锤体的形成，使细胞增殖停止于有丝分裂中期［29］。两者联合可提高NSCLC客观缓解率和患者生存率，是NSCLC 的首选用药方案之一［30］。但有研究表明［10］，该方案疗效有限，对于改善晚期患者的病情仍未取得令人满意的结果。上述表明，NSCLC 的化疗已达到一个瓶颈期，寻找一种新的治疗方案来代替或补充传统化疗显得尤其急迫。

根据Folkman 所提出的观点［31］，抗肿瘤血管生成的治疗可以有效抑制恶性肿瘤的生长和转移。YH-16 可通过抑制核仁蛋白的磷酸化过程发挥抗血管生成活性，并抑制肿瘤血管生成过程的各个环节，且相对于贝伐珠单抗而言，其使用不容易受限，属于一种多靶点抗癌药物［32］。除了阻滞血管内皮细胞生长迁移和诱导其凋亡外，还可使肿瘤血管通透性改变继而改善肿瘤微环境，并且可对内皮生长因子及其受体产生抑制作用，对于c-myc、细胞周期蛋白D1、整合素、金属蛋白酶等也有一定程度的抑制 作 用，另 外 能 够 阻 滞Wnt 信 号 通 路［33，34］。但 是YH-16 并不能直接作用于癌细胞，因此有效率十分有限，临床上仍需要联合化疗，多个作用机制杀伤肿瘤细胞以起到协同增效作用，从而发挥各自的优势、获得最大的疗效。

本Meta 分析显示，NPY 方案具有良好疗效，表明在化疗的基础上配合抗血管生成的治疗，其既充分发挥了化疗药物对肿瘤的直接治疗作用，又阻断了肿瘤生长供应系统，二者有机结合，优势互补，达多机制协同作用，进一步降低血清肿瘤标志物水平，阻缓患者病情进展；另有研究亦表明［35］，对于部分ⅢA 期肺癌患者，联合使用可以降低肿瘤临床分期，提高切除率。且患者生活质量明显提高，可提高患者依从性，从而确保治疗的顺利进行。基于以上结果，尽管在现有证据表明NPY 方案在提高患者1 年生存率方面与单用NP 方案作用相同的前提下，最新的指南依然将NPY 方案作为驱动基因阴性、PS 0-1 分晚期NSCLC 患者一线治疗的2B 类推荐［36］。而此研究结果的差异很可能与纳入研究人群数量（81 例）较少有关，因此，其远期疗效仍需进一步研究，以获得更可靠的循证依据。由统计分析结果可知，与对照组相比，NPY 方案并不增加NSCLC 患者不良反应的发生率，说明YH-16 作为一种抗癌药，本身毒副作用就比较低，安全性较好。且研究表明，甚至可以起到一定程度的减毒作用，说明多机制抗癌药物联合确实不仅可以提高疗效，甚至对于患者的生活质量也有一定程度的提高。但是药物间相互作用的机制仍然需要进一步研究。YH-16 在临床上应用时仍需要注意相关的不良事件，尤其是心脏毒性和肝肾功能损害等，应在使用前进行相应脏器功能的评估及给予针对性预防。敏感性分析、发表偏倚分析的结果均提示本研究结果稳定、可靠。在Wang 等报告的一项meta 分析中［37］，亦证实将抗血管生成药物与化疗（NP/TP/DP/GP 方案）相结合可提高有效率，且不增加发生严重不良事件的风险。综上，NP 方案联合YH-16的多途径、多机制协同抗癌的综合治疗具有良好的疗效和安全性。

本研究的局限及不足：（1）从各数据库检索文献，但未纳入最新的临床试验或灰色文献；（2）恩度为国产药，纳入研究人群亦多为中国人，故研究结果可推广性有限；（3）纳入研究质量高低不等。故以上结论仍需进一步的研究证实。针对目前大多数NSCLC 的临床试验对盲法的要求不高，主要衡量指标中对患者的生存质量等指标描述不多、随访记录较少的问题，建议研究方法学上应该进一步完善，如采取多中心、完全随机的研究方法，以及设置分配隐藏或实施盲法，完善随访，以获得高质量的研究报告。

作者贡献度声明：

第一作者李泽云负责论文设计和撰写，完成文献筛选和数据提取；蓝清霞、李泽云负责独立交叉筛选文献和提取数据，刘城鑫进行核对协商并辅助对文章及相关图表格式修改，孙哲负责论文修订，通讯作者曹洋主任负责选题、设计和修订，致谢。

［本文编辑］ 姚 强 谭贝加