慢性应激和子宫内膜异位症的研究进展

张屹立，许泓 *

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是一种常见的雌激素依赖型妇科疾病。据估计，约有10%的育龄女性罹患EMs，全世界约有1.9亿女性是EMs患者[1]。EMs的主要症状为疼痛和不孕，在身心健康、人际关系、生殖及工作或学习方面对患者的生活质量产生严重影响。

慢性应激又称慢性压力，参与多种疾病的发病过程，例如癌症、炎症性肠病、多发性硬化症、慢性盆腔痛和情绪障碍等[2]。许多研究表明，慢性应激和EMs之间可能存在联系[3]。本文将对慢性应激和EMs的相关性、慢性应激在EMs发生发展中的可能作用机制和慢性应激管理的策略展开综述。

1 应激的概述及生理机制

应激是机体在受到应激源刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。应激源分为躯体性应激源(各种物理的、化学的和生物学的刺激物)、心理性应激源(恐惧、冲突、挫折、焦虑)和社会性应激源(家庭变故、学业负担)等。应激反应最早由Hans Selye在1936年提出，是一系列动态的连续过程，其机制较为复杂，涉及神经内分泌反应、急性期反应及细胞水平的反应。机体遭受应激源刺激时，交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴被激活。SNS促进儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)等外周神经递质的分泌释放[4]。HPA轴激活后，下丘脑室旁核中促皮质释放激素(corticotropin,CRH)的释放导致腺垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的释放，ACTH作用于肾上腺皮质，调控糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的合成与分泌[5]，同时CRH与SNS具有密切的双向联系。两条通路共同作用，使机体心率加快、血压上升、血糖升高，调节能量的释放，调节免疫系统，从而维持机体稳态[3]。急性应激时，机体对应激源做出适应性反应，以维持身体稳态，同样的应激源若变为慢性应激，则可能对健康产生影响。

2 慢性应激与子宫内膜异位症的流行病学证据

越来越多的临床证据表明，慢性应激增加了EMs的发病率。一项前瞻性队列研究结果显示，与没有遭受过任何虐待的女性相比，长期遭受多种类型虐待的女性罹患EMs的风险增加了79%[6]。慢性应激与进食障碍的发病相关[7]，进食障碍继发的体重过轻或低体质量指数(body mass index,BMI)则与EMs的患病风险相关。Shah DK等[8]发现体重过轻的年轻女性患EMs的相对风险为1.31(95%CI=1.07-1.60)。BMI<18.5 kg/m2的女性患严重表型的EMs如深部浸润型内异症(deep infiltrating endometriosis,DIE)的风险最高[9]。Vannuccini团队[10]发现，EMs患者的母亲在妊娠期间吸烟的概率更高，从而增加了产前低氧血症的风险，妊娠并发症(如早产、低出生体重和先兆子痫)的发生率也更高，他们由此提出假设，胎儿时期长期暴露于躯体性应激源刺激或与EMs的发病相关，此过程涉及的内在机制可能与成年人不同。在成年人中，慢性应激可能会直接促进EMs的发生发展，而在生命早期，或与神经生物学系统的重塑及表观遗传因素有关[11]。

EMs患者多饱受疾病困扰，亟需药物或手术治疗来缓解，因此很难直接在病人群体中定量研究慢性应激对病情进展的影响。但许多动物实验表明慢性应激会加重EMs病情。Cuevas M等[12]给EMs大鼠进行10天强迫游泳实验，与对照组相比，实验组大鼠的囊性异位病灶数量更多、体积更大。Long Q等[13]发现给予EMs小鼠慢性心理应激不仅加快病灶生长，还增加了小鼠的痛觉敏感性，提示慢性应激会加重病情。EMs的典型症状为疼痛和不孕，其次还包括性交不适、排便排尿困难等[14]。这些症状对患者的生活、工作、人际关系造成极大影响，治疗费用又进一步加重患者的经济负担[1]。当症状加重或疾病慢性不愈时，会导致患者自觉压力水平增加。目前已有多项研究表明，EMs患者的感知压力、焦虑和抑郁水平高于正常女性[3,15]。EMs的疼痛和不孕等症状及由疾病诊断、进展、治疗引发的强烈情绪变化(焦虑、抑郁、悲观等)被认为是重要的应激源[13,16]，使EMs患者的机体常常处于一种慢性应激状态，如此往复，形成恶性循环，进一步加重患者病情，影响身心健康。

综上，慢性应激在EMs的发病和病情进展中发挥了重要作用，EMs本身亦是一种应激源，使患者处于慢性应激状态，进一步加重病情。因此，避免或逆转慢性应激可能会降低EMs的发生率、缓解症状、改善病情。

3 慢性应激在子宫内膜异位症发生发展中的可能机制

EMs的发病机制目前尚未明确，关于慢性应激诱导EMs发生发展的机制，学者们提出了多种猜测。他们认为，机体在慢性应激状态下，SNS和HPA轴的持续或反复激活延长应激激素的分解代谢，引起神经内分泌功能紊乱，致使免疫应答异常、局部微环境改变，从而促进了EMs的发生与进展。

3.1 神经内分泌机制

HPA轴激活后，CRH的释放导致ACTH释放，促使GC分泌。慢性应激持续激活HPA轴，GC分泌异常增加。荷兰一项研究发现EMs患者头发中的皮质醇水平高于正常女性[15]。下丘脑-垂体-性腺(hypothalamus-pituitary-gonads,HPG)轴是调控生殖活动的主要系统，下丘脑分泌的促性腺激素(gonadotropin,GnRH)刺激垂体释放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)，进而作用于卵巢，促进卵泡的发育和性激素的合成及释放。GC的过量分泌可抑制GnRH的分泌，阻止或延迟卵泡发育，影响排卵和胚胎着床[17]。Lima团队[18]发现与正常女性相比，EMs合并不孕女性的血清皮质醇水平升高。EMs患者不孕率高达30%～50%，慢性应激可能参与了EMs合并不孕的发病[19]。而另外一些研究显示EMs患者体内皮质醇水平降低。Petrelluzi KF等和Quinones M等[20-21]的研究均指出EMs患者唾液皮质醇水平较低。皮质醇水平降低可能是慢性应激导致肾上腺疲劳的结果。低浓度的皮质醇诱导杏仁核活动增加，同时导致持续炎症反应，炎性细胞因子激活，不断刺激感受器，表现为疼痛敏感性增加[22]，因此慢性应激可能是患者疼痛进行性加重的原因之一。由于皮质醇呈脉冲式分泌，有明显昼夜节律，易受外界因素如口服避孕药的影响[22]，因此皮质醇在EMs病情进展中的作用机制还有待进一步研究。

CRH在HPA轴介导的应激反应中起重要作用，其生物学功能由CRH受体(corticotropin receptor,CRHR)1和2介导。尿皮质素(urocortin,UCN)同属CRH家族，也能激活CRHR[23]。除中枢神经系统外，卵巢、子宫、胎盘等组织均发现CRH的存在[24]。卵巢CRH参与性激素的生成和排卵，子宫内膜CRH与内膜蜕膜化过程及受精卵着床相关[25]。研究发现，与正常女性的子宫内膜相比，异位内膜中CRH、CRHR1、CRHR2和UCN的表达更高[23]，这一变化在动物实验中也得到了证实[26]。Florio等[27]发现II期、III期EMs患者腹水中的CRH和CRH结合蛋白水平高于I期EMs患者，提示CRH可能促进EMs的病程进展[27]。慢性应激下HPA轴的持续激活使CRH的释放异常增加。CRH及UCN可以激活肥大细胞并增加血管通透性[28]，Cuevas M等[12]的动物实验发现给予慢性应激的小鼠异位病灶中肥大细胞浸润增加。同时，肥大细胞可能是外周组织CRH及UCN的潜在来源[28]。CRH激活腺苷酸环化酶，导致环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)增加，介导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的产生，促进血管新生，加速异位病灶的种植和生长[12,26]。此外，Reverón A等[29]的研究显示CRHR1拮抗剂antalarmin可以减少大鼠EMs的发生，这或能为EMs的治疗提供了新思路。

慢性应激状态下，SNS的持续激活可能也促进了EMs的病情发展。Guo等[16]发现给予慢性应激小鼠的异位病灶中β2肾上腺素能受体(adrenergic receptor β2,ADRB2)和磷酸化的cAMP反应元件结合蛋白(phosphorylated cAMP responsive element-binding protein,p-CREB)较未给予慢性应激小鼠的异位病灶升高，同时，异位病灶中的VEGF、增殖细胞核抗原、微血管密度水平、血小板聚集和巨噬细胞浸润增加。他们同时发现，ADRB2在患者的子宫内膜异位囊肿病灶中的免疫组化染色水平较其在位子宫内膜及正常女性的子宫内膜升高，且和EMs的rASRM评分相关[16]。这可能是由于慢性应激持续激活SNS，儿茶酚胺大量释放，导致ADRB2介导的环磷腺苷/蛋白激酶A/环磷腺苷效应原件结合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信号通路的异常激活，新生血管生成和细胞增殖异常增加，促进了异位病灶的生长[13]。cAMP/PKA/CREB信号通路在诱导肿瘤发生演进中的作用已被广泛研究[30]，EMs是一种具有恶性行为的良性妇科疾病，因此慢性应激状态下，cAMP/PKA/CREB信号通路的异常激活可能在EMs的病情进展中发挥了重要作用，但还需要进一步的实验研究来进行验证支持。

3.2 免疫机制

慢性应激状态下，免疫系统的影响在EMs发生发展中的作用不容忽视。Appleyard等[24]的动物实验发现慢性应激刺激了小鼠体内囊性异位病灶的生长，并增加了腹膜肥大细胞、巨噬细胞等炎症细胞的募集。急性应激会增强固有性和适应性免疫应答，而慢性应激则对免疫系统起抑制作用。慢性应激可通过减少免疫细胞数量、加速免疫细胞衰老、抑制免疫细胞功能及破坏细胞因子平衡等途径，抑制免疫应答[31]。

研究显示，慢性应激状态下，细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性下降，巨噬细胞的吞噬功能受抑制[31]，一些促炎细胞因子如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)的生成增加，导致局部微环境改变[4]。尽管EMs的发病机制目前尚未明确，但许多学者认为，免疫功能异常和局部微环境在EMs的发生和发展中起着重要作用。EMs患者的血清和腹腔液中多种细胞介导的免疫成分发生变化、功能发生改变，降低了机体对异位子宫内膜的免疫监视、识别和破坏，并可能促进异位子宫内膜的种植[14]。研究发现，与正常女性相比，EMs患者腹腔液中巨噬细胞数量增多而吞噬活性下降；外周血和腹腔液中自然杀伤细胞活性降低；T淋巴细胞数量增加但功能受到抑制；细胞因子如 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的水平明显升高[32]。尽管目前缺乏直接证据，但研究者认为，慢性应激、免疫系统和EMs之间存在相关性。慢性应激可以对免疫应答产生抑制、改变局部免疫微环境，有利于异位内膜细胞的定位、种植、增生，从而诱导EMs的发生发展[3,12,18,24]。未来还需进一步研究深入探索慢性应激、免疫系统和EMs之间的关系，为EMs的防治策略开拓新视野。

4 慢性应激管理的策略

慢性应激参与了EMs的发生发展，EMs患者更容易处于慢性应激状态，人们在慢性应激状态下更容易形成抽烟、饮酒、活动减少等不良生活习惯[2]。因此避免或逆转慢性应激，对患者进行应激管理至关重要。常见的应激管理方法如物理治疗、心理干预、健身运动、放松冥想、接受社会支持等可以减轻慢性应激、提高生活质量[33]。通过慢性应激管理可以改善EMs病情已在动物实验中得到了支持。环境富集是一种动物住房环境模型，可预防或阻断慢性应激，用于研究应激和疾病之间的联系[34]。研究表明，环境富集组的EMs模型小鼠病灶的数量及大小较对照组显著降低[26]。给小鼠进行体育活动，如游泳和转笼运动，可通过增加μ阿片受体的表达水平、减少P物质的生成来降低EMs模型小鼠的痛觉敏感性[35]。除此之外，研究者提出通过药物治疗来阻断慢性应激。Long Q等[13]发现在EMs模型小鼠中运用β受体阻滞剂后可以缓解慢性应激引起的病灶生长加快现象和痛觉敏感性增加症状，为慢性应激管理和EMs的治疗提供了新方向，但是否可以在临床展开应用还有待进一步研究。综上所述，在EMs患者的长期个性化治疗过程中，应更加关注慢性应激对疾病的影响，运用合理的应激管理措施来改善病情，提高生活质量。

5 结论

越来越多的证据表明，慢性应激可以促进EMs的发生和进展。研究者猜测这或与慢性应激状态下，神经内分泌功能紊乱、免疫应答异常和局部微环境改变有关，但目前针对慢性应激介导EMs发生发展的机制研究较少，未来还需要进一步实验研究来阐明具体作用机理，以期为EMs的防治带来新思路。许多学者提出，EMs是一种需要终生管理的慢性疾病，其治疗原则要以病人为中心，加强多学科之间的合作。目前全新的生物-心理-社会医学模式更是强调了心理和社会因素在整体健康中的重要作用。因此，EMs的治疗除了传统的药物及手术疗法，还应关注患者的慢性应激状态，尽早采用合理的应激管理措施来改善病情，提高生活质量。