绝经激素治疗临床应用争议及展望

郁琦，崔小娟

女性占世界人口的半数，女性健康对家庭、社会、经济的发展起重要作用。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)提出妇女健康的目标是提高妇女生命质量，减少疾病，促进健康。健康是人类自诞生之日起就不懈追求的目标。传统的健康观是“无病即健康”，WHO提出新的健康观——健康不仅仅是没有疾病，还包括身体、心理、社会适应上的完好状态。女性进入中年以后，陆续来到更年期，随着卵巢功能的衰退，由于雌激素急剧减少而出现各种更年期症状、绝经相关的泌尿生殖道症状、骨质疏松症，还可能有心脑血管疾病以及神经系统退化等风险的增加。由于预期寿命的延长，人类有史以来第一次达到有生殖功能的时间短于无生殖功能的状态，这在所有物种中都是绝无仅有的。这种状态的出现是现代社会科技进步、医学发展、营养状况改善的结果。但这种长寿同时也意味着女性将会长期生活在没有女性激素的状态中，这不可避免地会带来短期、中期和长期的健康危害。充分认识绝经，教育好同行和大众重视绝经，管理好绝经，针对适宜人群，在医生指导下合理开展绝经激素治疗(menopause hormone therapy,MHT)，乃是我们每一个医务工作者的当然使命。

1 绝经的概念和危害

绝经是一个古老的概念，见诸于文献，最早可以追溯到春秋时期中医的重要文献之一《黄帝内经》。其中，《素问·上古天真论》有这样的描述：“女子二七而天葵至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天葵竭，地道不通，故形坏而无子也。”绝经是卵巢功能衰竭所引发的一系列的问题和病症，其本质是雌激素的缺乏。

雌激素广泛作用于人体的各个组织和器官，激素变化常与特定症状、体征出现有关。在绝经前4～5年，就会出现更年期症状，如：潮热出汗、睡眠障碍、月经紊乱、情绪变化及全身肌肉关节痛；完全绝经之后逐渐开始出现萎缩症状，如：皮肤皱褶、泌尿生殖道萎缩及粘膜萎缩；雌激素缺乏还意味着患代谢疾病的风险增加，如钙、碳水化合物及脂代谢异常。因此真正影响中老年女性生活质量的是在65岁之后逐渐出现的骨质疏松症、心脑血管疾病等老年代谢性疾病。

绝经后女性是骨质疏松的高危人群，雌激素的缺乏导致骨钙的丢失，其严重后果是骨折及骨折后的致残及死亡。除了骨钙丢失以外，脂代谢异常也发生在雌激素缺乏的绝经后。目前认为内脏脂肪沉积增加是绝经过渡期及绝经后妇女代谢改变的中心环节，其通过免疫反应的改变，导致了胰岛素抵抗、血脂异常、2型糖尿病及代谢综合征的发生率增加。此外，绝经后女性患老年痴呆症及绝经后盆底功能障碍性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)也与雌激素缺乏有一定关联。

中国正处于加速老龄化的历史阶段，目前有1.3亿围绝经期妇女，预计2030年将达约2.8亿。北京协和医院前瞻性队列研究显示：随访所得平均自然绝经年龄为52岁，我国人口的平均预期寿命为79岁，部分城市已超过80岁，女性甚至接近85岁，这意味着女性有30多年的时间处于雌激素缺乏的绝经状态[1]。上述绝经相关的问题，不仅造成女性的疾病状态，而且严重影响其生活质量。一项针对北京市妇女的调查显示：在同一年龄段，生活质量从生育期、绝经过渡期到绝经后期呈逐步下降趋势。在绝经过渡期和绝经后期妇女中，血管舒缩症状和躯体领域的生活质量下降显著；绝经后期妇女的心理和性领域生活质量下降显著。随着绝经的进展，性领域的生活质量逐渐下降，但绝经后期早期血管、心理和躯体三方面的生活质量均最差[2]。

2 绝经激素治疗所面临的难点问题

MHT本质上就是弥补老龄化造成的卵巢功能的衰竭而采取的一个治疗措施。在中国，由于传统观念、文化程度等多种因素影响，对于绝经的到来和更年期问题，广大绝经女性不够重视；此外，社会大众排斥一切使用尤其是长期使用激素的治疗方法，从而使MHT的进展困难。即使开展了MHT，也难以长时间坚持下去，一项针对更年期的调查显示：大约三分之一(35.9%)的患者在次年放弃了MHT，停止MHT的原因主要是担心乳腺癌和子宫癌(28.4%)、更年期症状减少了(22.9%)以及服药或看医生的不便(17.9%)[3]。大众没有意识到，合理使用MHT不仅是缓解绝经期症状最有效的措施，还可有效预防骨质疏松和多种退行性疾病，从而整体改善绝经期妇女的生命质量。

2.1 大众对绝经概念的理解不清

很多人错误地认为绝经是人生的必经阶段、是自然现象，无需也不该加以任何医疗手段干预；而对于MHT，大多数老百姓过于恐惧其风险而对其益处却熟视无睹。绝经是妇女生命进程中必然的生理过程，是卵巢功能不断衰退、雌孕激素不断下降的过程。在此过程中，妇女可能会出现潮热、出汗等典型症状，以及机体衰老等其他症状。绝经女性正是“上有老，下有小”的非常时期，同时面临着退休，此时“内忧外患”会严重影响更年期妇女的健康状况和生存质量。

我国幅员辽阔、医疗水平区域差异显著，MHT起步较晚，MHT治疗的理念并没有深入民众心中。现今很多围绝经期女性心中仍有根深蒂固的旧观念——“能不用药就不用药”、“激素有不良作用”或“补雌激素会发胖，会得癌”这样的不科学观念，情愿几年甚至几十年如一日地“忍”，忍受更年期相关症状。中国14家医院妇科门诊40～60岁患者问卷调查：78.43%(1 287/1 641)的患者在绝经过渡期存在绝经相关症状，以轻、中度为主；最常见的5种绝经相关症状是乏力(71.48%,1 173/1 641)、易激动(68.68%,1 127/1 641)、失眠(67.65%,1 110/1 641)、骨关节和肌肉痛(64.11%,1 052/1 641)及潮热(57.90%,950/1 641)[4]。在绝经过程的不同亚阶段，出现绝经相关症状的程度不同，以绝经过渡期晚期和绝经后期最为明显，出现中、重度绝经相关症状者分别占59.1%(189/320)和51.1%(291/570)。76.5%(750/981)的患者在月经变化的过程中出现了绝经相关症状，17.5%(172/981)的患者是先有绝经相关症状后发生月经改变，6.0%(59/981)的患者在绝经后才出现绝经相关症状。事实上，绝经已经成为伴随人类寿命不断延长而日趋严峻的社会问题，对于MHT，包括国际绝经协会在内的各指南均明确提出，在医生指导下，在适宜人群中开展，利大于弊是毋庸置疑的。

2.2 大众对绝经激素治疗相关肿瘤的担心和争议

2.2.1 绝经激素治疗与乳腺癌 对于MHT与乳腺癌的关系，一直争议不断。目前主流观点认为乳腺癌风险与MHT的关系尚不能下明确的结论，就目前已经进行的已有七八十年的研究结果看，即使有风险，其风险也是非常小的，风险的程度主要与孕激素的种类及用药时间有关，天然或接近天然的孕激素及替勃龙等药物，乳腺癌的风险非常小。根据妇女健康基础干预研究(WHI)的报告，根据MHT配伍药物、剂量、给药频次不同，乳腺癌风险降低或升高都有可能。在WHI团队最近发表的报告中，结合雌激素(conjugated equine estrogen,CEE)显著降低了22%的乳腺癌风险，而在没有调整协变量的分析中CEE联合醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)则增加了28%的乳腺癌风险[5]。值得注意的是，在协变量调整后对这些数据分析中， CEE+MPA的乳腺癌风险没有统计学差异。Fournier A等[6]的研究指出，根据孕激素类型，雌激素-孕激素联合与乳腺癌风险之间的关联显著不同，雌激素、孕酮联合乳腺癌风险为1.00(0.83-1.22)，雌激素、地屈孕酮联合乳腺癌风险为1.16(0.94-1.43)，雌激素、其他孕激素类联合乳腺癌风险为1.69(1.50-1.91)。对于MHT相关的乳腺癌风险，WHI研究显示：与安慰剂组相比，首次使用雌孕激素联合治疗的亚组中，即使孕激素采用MPA，在用药5年内乳腺癌的风险未见增加[7]。WHI研究随访18年的研究表明，绝经后妇女应用CEE+MPA 5.6年或单用CEE 7.2年，均没有增加全因死亡率、心血管病死亡率以及癌症死亡率[8]。

基于大量的循证医学证据，目前MHT相关的指南均已明确指出，除了现患乳腺癌和乳腺癌史之外，乳腺的良性肿瘤、家族乳腺癌史都不是MHT的禁忌，MHT本身与乳腺癌风险并不确定。2017年NAMS激素治疗声明中指出[9]：对于有乳腺癌家族史的女性或因BRCA1或2基因突变而进行卵巢切除术的女性，MHT的使用不会进一步增加患乳腺癌的风险。既往认为MHT与乳腺癌相关主要有两个方面的因素：一是统计中的混杂因素，患者体重增加、缺乏锻炼和饮酒等不良生活方式对乳腺癌风险与MHT可能导致乳腺癌的风险相似或更高；更重要的是以往MHT中孕激素大多使用MPA，多项临床研究都发现超过5年以上的MPA使用会增加乳腺癌风险。现今常用的孕激素已多为天然或接近天然的孕激素，乳腺癌风险已经大大减少，根据目前的研究结果，可以通过优化药物组合使MHT的乳腺癌风险最小化。对于绝经后妇女，在有适应证而无禁忌证的情况下，绝经后越早并长期应用MHT其获益才会最大化。

2.2.2 绝经激素治疗与子宫内膜癌 第一个正式用于雌激素补充治疗(estrogen replacement therapy,ERT)的药物就是在1942年的CEE。从此，ERT正式用于临床并被越来越多妇女接受。正当妇女们享受雌激素为她们带来的愉悦和生活质量改善的同时，却发现应用雌激素的妇女发生子宫内膜癌的风险增加了。此次恐慌影响重大而深远，曾一度使MHT的使用率下降了40%。实际上现在的妇产科医生都知道，在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下，子宫内膜可增生，甚至癌变。

自20世纪80年代以后，对存有子宫的妇女在应用雌激素时均配伍使用孕激素的研究结果表明：每个周期使用孕激素达10～14天，可将子宫内膜癌的发病风险降低到一般人群的水平。荟萃分析表明，连续联合及序贯疗法中每周期孕激素使用10天，则风险低于非MHT组(Archer DF等，2001)[10]。上述研究结果在一定程度上消除了MHT可能增加子宫内膜癌发病风险的顾虑。1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次关于雌激素补充治疗大会，正式强调了对有子宫的妇女补充雌激素的同时也应周期性地加用孕激素。几十年的临床观察的确证实了联合应用雌、孕激素不再增加子宫内膜癌的风险。

此外，MHT与卵巢癌的风险评估，Lee AW等[11]的研究显示：绝经后持续使用雌激素-黄体酮联合治疗与卵巢总体风险增加无关(OR=0.85,95%CI=0.72-1.0)，黏液性卵巢癌的风险降低(OR=0.40,95%CI=0.18-0.91)，其他主要的卵巢癌组织型没有显示出相关性(子宫内膜样:OR=0.86,95%CI=0.57-1.3，透明细胞:OR=0.68,95%CI=0.40-1.2;血清:OR=0.98,95%CI=0.80- 1.2)。

2.3 大众对绝经激素治疗发胖的担心

传统观念认为口服激素会令人发胖，其实大众所认为的激素多指糖皮质激素，糖皮质激素能够促进蛋白质的分解，使糖异生增加，机体内血糖升高，增加了胰岛素抵抗的风险，故易引起发胖。女性到绝经年龄，由于雌激素的缺乏会导致糖和脂肪代谢的紊乱，从而绝经女性更容易变胖，而激素治疗本身并不使其发胖，相反激素治疗会降低体内的血脂水平、辅助调节体内脂肪分布。

Lee CG等[12]对69例妇女前瞻性随访发现，绝经过渡期会使体重、躯干脂肪比例、内脏脂肪含量、皮下脂肪含量均显著增加，但内脏脂肪含量增加幅度最大(21%)；Toth MJ等[13]进行的一项横断面研究显示：与绝经前妇女相比，绝经后妇女躯干脂肪增加36%，腹内脂肪面积增加49%，腹壁皮下脂肪面积增加22%；临床研究表明，内脏脂肪过多的个体患2型糖尿病风险增加，血甘油三酯及胆固醇水平升高，是心血管疾病的独立危险因素；由此可见，绝经是女性发胖的不利因素，并非激素本身[14]。基础研究显示，雌激素通过调节肝细胞糖异生过程、脂肪细胞内脂肪形成及脂肪分解过程、脂肪细胞及骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取过程、胰岛β细胞分泌胰岛素过程及中枢神经系统食欲及能量消耗等环节，发挥对代谢的调节作用[15]。小鼠模型研究显示，与对照组相比，切除双侧卵巢后的小鼠体重及内脏脂肪显著增加，而切除卵巢的同时给予ERT(17β雌二醇，经皮下途径，30 ug/kg)的小鼠，体重及内脏脂肪下降[16]。关于激素补充治疗对胰岛素抵抗的影响结果存在差异，但Meta分析的结果显示激素补充治疗可降低胰岛素抵抗[17]。此外，口服和经皮途径ERT均可以降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白(a)水平，但口服途径同时可升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及甘油三酯水平，而经皮途径无此作用，提示口服雌激素补充治疗在发挥雌激素对代谢的作用的同时，其肝脏首过效应也对代谢过程产生影响。总之，目前认为内脏脂肪沉积增加是绝经过渡期及绝经妇女代谢改变的中心环节，其通过免疫反应的改变，导致了胰岛素抵抗、血脂异常、2型糖尿病及代谢综合征的发生率增加。

女性绝经前冠心病的发病率仅为同年龄男性的10%～30%，但绝经后55～70岁左右男女发病率几乎没有差异，雌激素在绝经前对女性心血管系统存在明确的保护作用[18]。20世纪90年代起，全球进行了几项大规模随机对照试验，较为著名的有雌孕激素补充治疗研究(HERS)和WHI[19]。但研究结果却与观察性研究大相径庭，MHT似乎并不能改善心血管健康。但随后的分析得出，这些RCT由于研究设计问题，募集的是平均65岁以上的老年人，研究对象多已存在不同程度的心血管病理改变，其年龄和身体状况已经不适合作为雌激素对心血管事件的一级预防作用。在绝经的早期，心血管病变尚未发生或处在初级阶段，MHT可以有效地延缓甚至逆转血管病变进展。如果心血管已经出现了粥样硬化斑块这类改变，雌激素已不能逆转这种病理改变。如果对于WHI研究的人群进行再分层，就会发现绝经10年内开始MHT的女性冠脉事件发生率远低于安慰剂对照组，但绝经20年后再用雌激素，则高于对照组[20]。

在丹麦进行的DOPS研究纳入了1 006例年龄45～58岁的健康妇女，随机分为MHT治疗组和不接受任何治疗的对照组，观察10年后发现，绝经后早期开始接受MHT治疗的妇女，死亡、心衰和心肌梗塞发生的危险性明显下降，总死亡率下降43%，冠心病发生率下降52%，而癌症、中风和深静脉栓塞的危险性并无显著上升[21]。IMS 2016年提出60岁以前的妇女及早启动激素补充治疗可以减低心血管疾病和全因死亡率[22]。Stute P等[23]的荟萃分析显示：绝经后早期开始MHT总体死亡率有显著的下降，使用持续时间越长，生存时间越长，MHT持续10年的效果尤其显著；总之，长期使用MHT和绝经后早期开始使用MHT的总死亡率均显著降低。《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》指出：推荐在卵巢功能衰退后尽早启用MHT，年龄小于60岁或绝经10年以内，其受益/风险比最高[24]。绝经后早期应用MHT是预防老年慢性代谢性疾病的最有效方法。

3 绝经激素治疗未来展望

从上述的争议可以看出，虽然目前的主流观点是MHT在医生指导下，在适宜人群中尽早开始，是利大于弊的。但MHT远未达到至臻完善的程度，只有更多、更充分的临床证据才能给予临床工作者正确的指导，尽量减少MHT的弊端，给广大的妇女带来最大的收益。温故而知新，我们希望从回顾绝经相关MHT的历史出发，总结经验教训，分析现状，展望未来，以循证医学为证据，使MHT逐步完善。

正确的临床决策基于强有力的临床证据，在MHT的应用方面，以下几方面的循证医学证据是目前研究重点：① 绝经早期(过渡期)开始MHT的长期研究。绝经早期开始MHT的治疗对妇女的相对益处更多，对于预防骨质疏松、心血管疾病及神经系统的保护作用优于绝经晚期或绝经多年启动MHT；② 低剂量的研究：探讨对各系统均有保护作用而最小弊端的雌激素和孕激素最佳剂量。减少剂量后是否依然能带来治疗效果并能减少不良作用；③ 孕激素的研究：孕激素的种类可能对乳腺癌的发生率以及心血管系统的保护具有不同效果，目前可能的研究方向是天然或近天然的孕激素、替勃龙，以及宫内孕激素释放系统，某些新型孕激素还可能对心血管系统有额外益处；④ 不同给药途径的研究：避免肝脏首过效应，经皮途径的雌激素及孕激素可能对静脉血栓高危人群更适合；另外还有研究提示，经皮吸收雌激素可能不增加乳腺癌发生率；⑤ 非激素类药物：开发能解决绝经相关问题的非激素代用品以适应雌孕激素禁忌或不愿使用者的需求。

绝经是每位女性到一定年龄后必然要经历的过程，其实质就是卵巢功能衰竭造成的雌激素缺乏，从而引发一系列的病症。绝经的相关症状在不同程度上影响着绝经期女性的身心健康，MHT不仅是缓解绝经期症状最有效的措施，还可有效地预防骨质疏松和心血管疾病，从而整体改善绝经期妇女的生命质量。随着中国社会老龄化的不断加剧，会有越来越多的绝经期女性希望寻求MHT。在指南指导下，在适宜人群中，开展MHT的应用，既可以缓解更年期相关症状，也能在一定程度上预防代谢性疾病，提高和改善其生活质量，从而造福于广大的中老年妇女。