子宫内膜息肉观察随访的安全性探讨

王舒婷，陈伟莉，韩旭

近年来随着宫腔镜的发展，使没有任何症状的子宫内膜息肉(endometrial polyps，EPs)患者，会在确诊后立即切除。但在这些切除EPs的患者中，可能有部分患者在观察随访的过程中EPs可自行消退，不需要立即切除，可避免麻醉和手术的风险。本篇综述结合相关文献，探讨EPs患者的观察随访，为有意愿进行观察随访的患者提供科学的指导依据。

1 子宫内膜息肉的治疗现状

EPs是子宫局部内膜过度生长所致，通常由子宫内膜腺体、间质、血管和纤维组织构成。其形态差别很大，有蒂连接或无蒂，尺寸从毫米到厘米不等，数量上有单个或多个，大部分EPs始于子宫底，向子宫颈内口延伸，偶有EPs会脱出子宫颈外口，因此在阴道里可以观察到[1-2]。EPs在临床上十分常见，但在不同文献中，其患病率差异很大，从7.8%到34.9%不等，这取决于EPs的定义、使用的诊断方法和研究的人群[2]。EPs的临床症状包括异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)(为EPs最常见的症状，约68%的EPs患者会发生AUB)和不孕，但也有一部分患者没有任何临床症状[2]。绝大多数EPs是良性的，其与恶性肿瘤的相关性很低，在有症状的绝经后妇女中恶变率为4.47%，与之相比，在无症状的绝经后妇女中则更低，为0.10%～1.51%。

近年来妇科超声检查的广泛应用提高了无症状EPs的检出率，同时随着宫腔镜技术的发展，宫腔镜EPs切除术逐渐成为治疗症状性EPs的首要选择。该手术不仅可以获取标本进行组织学评估，还为子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)提供了相对安全且经济有效的二级预防[3]，但这也使没有任何症状的EPs妇女，会在确诊后立即切除EPs。在这些切除EPs的患者中，一部分患者其EPs在观察随访的过程中可以自发消退，并不需要立即切除，可避免麻醉和手术的风险，并减轻经济负担。然而，EPs的发病机制尚不清楚，且存在于不同年龄段，恶变类型多种多样，所以学者们对于所有已确诊的EPs是应观察随访还是应系统切除尚未达成统一共识。

2 影响子宫内膜息肉自发消退的因素

目前较少有文献报道相关研究，在常规临床实践中，大多数患者在通过影像学发现EPs后，都会进行手术切除。因此，人们对它们的自然病史知之甚少。在最近Yuksel S等[4]为期两年的研究中，他们对123例未在1个月内行手术治疗的患者进行了平均时间为62 d的随访，观察到95例患者EPs持续存在，28例患者EPs自发消退(均为绝经前患者)，自发消退率为23%。对比两组患者，发现EPs的自发消退更常见于年龄<45岁(P<0.05)和伴有AUB(P=0.05)的绝经前患者。而年龄>45岁(P<0.01)和息肉大小>2 cm(P=0.009)则与EPs的持续存在相关。同样Wong M等[5]在平均随访时间为28个月的研究中，发现112例被纳入研究的患者，其中7例患者未经治疗，其EPs自然消退，自发消退率为6.3%(95%CI1.8%-10.8%)。绝经前(P=0.016)和伴有AUB(P=0.004)的患者的EPs更容易自发消退，且直径较小的EPs相对直径较大的EPs而言，更容易消退[5]，但他们的自发消退率比Yuksel S等得出的自发消退率低，可能是因为他们的研究人群中包含了更多的绝经后女性。因此，年龄、是否绝经、AUB及息肉大小可能是影响EPs自发消退的因素。

3 无危险因素患者的观察随访

Sheng KK等[6]认为无症状的患者，无论是否绝经，都可以选择观察随访。同时，Lee SC等[7]通过Mata分析指出，绝经前患者EPs恶变的比例与绝经后患者相比，差异无统计学意义(1.70% vs 5.42%，RR=3.86，95%CI2.92-5.11，P=0.25)。在EC中肿瘤抑制基因PTEN的突变和缺失是最常见的基因改变，Adomaitiene L等[3]的研究中共纳入了146例患者，通过免疫组化分析发现PTEN阳性表达率在无症状绝经后患者的良性EPs最高为96%(PTEN在正常子宫内膜组织中阳性表达率为100%)，明显高于萎缩子宫内膜(81%，P<0.05)、绝经前患者的良性EPs(72%，P<0.05)和EC(61%，P<0.05)，而他们给出的PTEN在不同子宫内膜病变中组织化学评分(histochemistry score，H-SCORE)的平均值表明，恶性EPs(包括EPs与EC并存或EPs内部有癌灶)的上皮中都显示出了高度的肿瘤抑制(平均值分别为138.9±63.8，107.4±63.2)，而且与萎缩子宫内膜(135.5±48.4，P=0.543)或绝经前患者的良性息肉(100.7±54.5，P=0.089)的平均值相比差异无统计学意义，虽然显著低于无症状绝经后患者的良性EPs的平均值(193.8±62.2，P=0.0001)，但显著高于EC的平均值(60.2±62.3，P=0.0001)。他们认为该结果表明无症状的绝经后EPs患者与EC相比肿瘤抑制水平较高，切除EPs不应常规推荐。所以，无症状EPs患者，若无危险因素，无论是否绝经，都可以选择观察随访。

Wong M等[5]在随访患者的过程中发现，在伴有AUB的EPs患者和不伴AUB的EPs患者之间，EPs的生长速度差异无统计学意义(P=0.503)。但在Lee SC等[7]的Mata分析中，伴有AUB的患者EPs恶变的比例比不伴AUB的患者高(4.15% vs 2.16%，RR=1.97，95%CI1.24-3.14，P=0.006)，同时他们还特别评估了绝经后的EPs患者，发现这一结果更为显著(4.47% vs 1.51%，RR=3.36，95%CI1.45-7.80，P=0.005)，且他们没有发现发表偏倚。另外Sheng KK等[6]也认为，AUB是EPs恶变的主要危险因素，故推荐所有AUB的EPs患者都应行超声引导下宫腔镜EPs切除术。因此，虽然伴有AUB的EPs患者，其EPs更容易自发消退，但却不适合仅通过观察随访保守治疗。

Shor S等[8]研究发现当EPs数量≥3个时，在行宫腔镜检查时会观察到其血管增多，且恶变的风险更大(OR=13.5，95%CI5.6-32.3，P<0.001)。因此，没有危险因素的患者，在息肉数量≥3个时，不建议观察随访。当涉及到EPs大小时，由于测量单位不同，Lee SC等[7]认为有关EPs大小和恶性风险的数据不适合进行荟萃分析，而且EPs的大小不能用于独立预测其恶变的风险，Sasaki LMP等[9]更是认为EPs的大小与其癌前病变或恶性病变的发生无关。但Giordano MV等[10]以绝经后妇女为研究对象，共纳入了38例EPs患者，他们发现在直径>2 cm的EPs中，Bcl2在其间质中呈高表达(P=0.04)。作者认为虽然Bcl2有促进细胞凋亡的作用，但极其有限，且在EPs>2 cm时，该功能会被破环，Bcl2在EPs间质中过度表达，会由于抗凋亡作用的优势而导致细胞无序增殖。由此他们认为在绝经后妇女中，应切除所有>2 cm的EPs才足够谨慎。所以EPs越小，越容易消退，尤其是<1 cm的EPs，适合观察随访[6]。当EPs>2 cm时，不容易自发消退，且恶变的风险增加，不适合观察随访。

4 合并危险因素患者的观察随访

随着人们对EPs的研究逐步加深，现已提出其他许多与EPs恶变相关的危险因素，包括肥胖、糖尿病、高血压、他莫昔芬治疗、激素替代治疗，如若合并这些危险因素则需另行讨论。

Giordano MV等[10]研究了绝经后妇女EPs组织中MKI67(细胞增殖和肿瘤侵袭性的标记物)表达及其与肥胖的关系，发现与正常体重的患者(BMI<24.9 kg/m2)相比，MKI67在肥胖患者(BMI>30 kg/m2)的EPs腺体中呈高表达(P<0.02)。作者认为这可能是由于芳香化酶的活性导致的，脂肪组织中雄激素在外周转化为雌激素，这种转化过程在肥胖女性中更强烈，尤其在绝经以后，缺乏孕激素来抵消雌激素的活性，同时他们还认为雌激素对MKI67的表达可能有协同作用，这是肥胖EPs患者恶变风险增加的可能性之一。因此当合并肥胖时，绝经前患者比绝经后患者相对适合观察随访。

在Sasaki LMP等[9]的荟萃分析中，糖尿病和高血压是EPs恶变的重要因素。Pergialiotis V等[11]在研究中也发现与非糖尿病患者相比，糖尿病患者EPs发生癌前病变或恶变概率显著增高(OR=2.43,95%CI1.51-3.91)。同样，与未患高血压的患者相比，患有高血压的患者EPs发生癌前病变或恶变的概率也更大(OR=2.36,95%CI1.16-4.81)。且Serhat E等[12]发现糖尿病虽不是EPs发病的独立因素，但糖尿病的存在和EPs大小之间显著相关(P<0.01)，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的EPs通常更大(>2 cm)，而较大的息肉不易自发消退，临床医生应告知合并糖尿病、高血压的患者，与普通人群相比，他们罹患癌前病变或恶性EPs的相对风险较高，不适合观察随访。

关于他莫昔芬的使用以及激素替代治疗，大部分学者认为两者在是否导致患者非典型EPs的风险增加方面没有统计学意义。如Garuti G等[13]在对1 436例EPs患者进行危险因素分析后，得出的结论是他莫昔芬的使用(P=0.1879)与激素替代治疗(P=0.09839)均与非典型EPs的风险增加没有显著相关性。Wang JH等[14]的研究也得出了相同的结论(P值分别为0.091、0.353)。因此使用他莫昔芬或者激素替代治疗的患者，可以考虑观察随访，但应提高其频率。

5 小结

根据美国妇科腹腔镜医师协会2012年的EPs诊断和治疗实践指南[15]，对于有症状的绝经后妇女，可以选择切除EPs进行组织学评估，但是也可以在与患者讨论后，选择观察随访保守治疗。如果没有症状，尤其是对于微小的EPs，更适合选择观察随访，因为大多数EPs都是非恶性的。临床医生应根据患者具体情况，结合患者意愿，判断患者是否适合观察随访，并充分告知患者随访观察的风险，从而避免不必要的麻醉及手术带来的不良影响和经济负担。