中医药治疗肿瘤相关性抑郁机制研究*

马楠楠，杨金伟，屈重阳，易丹，张莹

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381； 2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

肿瘤相关性抑郁(cancer related depression，CRD)是肿瘤的并发症之一，主要表现为情绪低落、兴趣丧失、失眠或睡眠过多、疲乏感、自责或有内疚感、反复出现自杀意念或行为等[1-2]。相关研究表明，国内外CRD的发病率不同，国内发病率约为47%[3]，国外发病率约为17%[4]。抑郁与肿瘤的发生发展及预后相关，CRD患者的无病生存期较短，复发风险较高，预后较差[5]。西医治疗CRD主要药物有三环类抗抑郁药(如阿米替林、地昔帕明等)和选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂(如氟西汀、文拉法辛等)[6]，单纯西药治疗虽然有一定的效果，但存在胃肠道反应重、多汗、头晕等不良反应，且停药后易复发，严重影响患者的生活质量[7-8]。因此，迫切需要安全有效的药物进行治疗。

中医认为，CRD属于中医“郁证”范畴[9]，可分为初期、中期、晚期。初期病位在肝，病机为气机郁滞；中期多涉及脾胃肝胆，气机不畅，久而脾胃虚弱，虚实夹杂；晚期涉及五脏，脏腑气血阴阳俱虚[10]，其主要的证型分为肝郁脾虚证、心虚胆怯证、肝肾亏虚证、气滞血瘀证、痰火扰心证等[11]。近年来，中医药治疗CRD的研究不断深入，且临床疗效显著、安全性高，作用机制广泛[12]。本文就中医药干预CRD作用机制进行归纳总结，以期为相关基础研究及临床实践提供借鉴。

1 调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)功能

HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，具有双向调节的作用[13]。下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropin releasing hormone，CRH)可以促进垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)。肾上腺皮质在ACTH的作用下合成糖皮质激素，主要为皮质醇(cortisol，CORT)。糖皮质激素对下丘脑和垂体具有负反馈的调节作用(分别抑制CRH和ACTH的合成与分泌)[14]。研究表明，HPA轴亢进与CRD的发生发展密切相关[15-16]。一方面，抑郁异常激活HPA轴，异常增高的CRH刺激垂体释放ACTH，进而促进肾上腺异常释放CORT，CORT增多诱导肝脏中的色氨酸吡咯化酶降解血浆中的色氨酸，从而导致中枢的色氨酸不足，引起神经系统的异常，进一步导致抑郁的发生；另一方面，HPA轴的异常激活导致海马神经的失调[17]，海马是HPA轴应激反应的高位调节中枢，含有大量的CORT受体，敏感且易受损，其功能的改变与许多疾病相关，其中包括抑郁症的发生[18]。HPA轴异常激活导致海马神经的失调，可能是由于抑郁症患者中血清和糖皮质激素诱导激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)的过度表达导致高CORT血症。高皮质醇血症会导致海马神经毒性和萎缩，海马损伤后失去对HPA轴的负反馈调节，从而加重HPA轴的紊乱，CORT增多，抑郁加重[19]。此外，海马结构和功能的改变导致脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及神经生长因子(nerve growth factor，NGF)表达水平的下降，亦是抑郁发生的主要原因之一。BDNF和NGF不仅能促进神经元的发育、成熟，而且对神经系统的损伤有修复作用。大脑海马结构和功能的改变导致BDNF及NGF表达水平下降，加速神经元的损伤甚至凋亡，进而产生抑郁[20-21]。因此，调节HPA轴的亢进，保护海马结构及功能，提高BDNF及NGF的含量水平，可改善抑郁的症状。

聂文祎等[22]对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗CRD的有效性与安全性进行评价，结果发现，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗CRD疗效显著，并且能减轻不良反应。实验研究证明，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗郁证的作用机制是通过减轻大鼠海马的神经元损伤、萎缩，增加海马神经元的数目，提高海马BDNF的表达，加强海马神经元的修复和再生，从而发挥保护海马神经元，维持HPA轴正常功能的作用[20-21]。另有研究发现，与盐酸氟西汀分散片相比，疏肝和胃汤在治疗CRD方面疗效显著，不良反应小，其原因可能与增加患者血清BDNF含量，恢复海马功能，调节HPA的功能有关[23]。

2 提高单胺类神经递质水平

单胺类神经递质是中枢神经的一类神经递质，由5-HT、多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(noradrenalin，NE)等组成。相关研究表明，NE、DA、5-HT等中枢单胺类神经递质的减少是抑郁发生的机制之一[24-25]。5-HT是一种主要存在于大脑皮层质及神经突触的抑制性神经递质，在调节情绪方面发挥至关重要的作用[26]。其中，色氨酸是5-HT的前体，研究表明，抑郁症与色氨酸代谢变化有关[27]。色氨酸被色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)代谢为5-羟基-色氨酸，通过脱羧酶导致5-HT的合成[28]。一方面，抑郁患者中存在的色氨酸羟化酶-2缺失及突变，导致5-HT合成限速酶在体外将色氨酸转化为5-羟基色氨酸的能力缺失，致使5-HT的合成减少；另一方面，抑郁患者在促炎因子的作用下，激活吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)后，通过级联反应，抑制色氨酸合成5-HT，最终导致抑郁的发生[29-31]。此外，HPA轴的功能亢进导致糖皮质激素升高，进而导致中枢色氨酸不足及5-HT合成低下[32]。NE主要存在于蓝斑的神经元内，DA是NE的前体，可与突触后膜α受体相结合，使交感神经兴奋。另外，5-HT、NE是抗抑郁效应过程中的信号启动因子，能激发细胞内第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)介导的信号级联反应，调节细胞内cAMP反应元件结合蛋白、BDNF等下游基因的表达，发挥抗抑郁效应。因此，其含量下降导致抑郁的发生[33]。三者可相互影响，DA可抑制蓝斑释放NE，而NE分别通过刺激α-1和α-2受体对腹侧被盖区的DA释放有兴奋和抑制作用。NE和DA分别通过α-1和D-2受体刺激5-TH的释放[34]。因此，通过中医药激活相应的受体，提高神经递质的水平，进而发生级联反应而缓解抑郁。

2015年，肿瘤相关抑郁状态中医诊疗专家共识提出，针对肝郁脾虚引起的肿瘤相关性抑郁可采用逍遥散加减进行治疗，诸药相合，起到疏肝健脾的功效[1]。孙士玲等[35]观察逍遥散加味对乳腺癌术后化疗患者抑郁症的影响发现，治疗2周后，逍遥散组5-HT、NE、DA含量高于化疗组，研究表明，逍遥散加味可能通过提高5-HT、NE、DA的水平改善抑郁症状；刘展等[36]观察加味逍遥丸联合氟西汀在宫颈癌术后抑郁症患者中的治疗效果，随机将100例患者分为加味逍遥丸联合氟西汀组与氟西汀单药组，结果发现，前者血清BDNF、DA和5-HT水平均明显高于后者，炎性细胞因子低于后者。

3 调节细胞因子水平

研究表明，血管生成相关因子，如血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及炎性因子等细胞因子与CRD相关。IGF-1、VEGF及炎性细胞因子的升高导致抑郁的发生。

3.1 调节血管生成的相关因子水平

3.1.1 下调IGF-1水平IGF-1是肝脏中产生的内分泌激素和机体内重要的促血管生成细胞因子之一，其与恶性肿瘤的发生发展及抑郁等相关[37]。抑郁的形成与血清IGF-1的升高相关[37]。IGF-1具有神经的可塑性，生长激素(growth hormone，GH)可以调节IGF的水平，IGF可以负反馈作用于GH，从而形成GH轴。IGF-1可以通过GH轴调节的相关途径影响恶性肿瘤患者的情绪[37]。抑郁的不良情绪会增强CORT对IGF-1活性的抑制，从而导致IGF-1代偿性的增高，加重抑郁[38]。

陶飞宝等[39]随机将70例乳腺癌伴抑郁的患者分为治疗组和对照组，治疗组予中药开郁解毒法治疗，对照组予氟哌噻吨美利曲辛片治疗。治疗后，两组汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分、IGF-1水平较治疗前均下降，治疗组下降更明显。结果表明，开郁解毒法可通过下调IGF-1的水平治疗乳腺癌术后抑郁的状态。康娜等[40]观察加味逍遥颗粒对CRD患者IGF-1的影响，结果显示，治疗后IGF-1水平较治疗前显著下降。结果表明，CRD的改善可能与加味逍遥颗粒导致IGF-1的含量下降相关。

3.1.2 下调VEGF水平VEGF广泛表达于中央及外周神经系统，具有保护神经元的功能，其升高与抑郁症的发生发展密切相关。VEGF rs2010963可增加重度抑郁发病风险；同时，VEGF升高也可加速肿瘤进展，进而导致抑郁的加重。此外，抑郁症可能损伤海马神经元，VEGF反应性升高可以保护神经元，减轻抑郁[41-42]。心理应激属于中医“郁证”的范畴，因此，通过中医药下调VEGF水平可缓解抑郁的发生。

汤佳崯[43]研究发现，治疗6个月后，治疗组(西医治疗联合三黄煎剂)VEGF水平较对照组(单纯西医治疗)显著下降，表明三黄煎剂通过降低VEGF因子水平减轻抑郁的不良情绪。相对于其他中医药抗CRD的机制研究，关于此方面的机制研究相对不足，有待今后进一步深入挖掘与探究。

3.2 下调炎性细胞因子研究表明，炎性细胞因子的增加会促进抑郁的发展[44]，肿瘤患者炎性细胞因子分为前炎性细胞因子和抗感染性细胞因子。前炎性细胞因子如白细胞介素 (interleukin，IL)-1、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的升高；抗感染细胞因子，如IL-10的降低与抑郁症的发生发展有重要联系。过度表达的前炎性细胞因子通过刺激IDO活性将色氨酸转化为犬尿氨酸(kynurenine，KYN)。在小胶质细胞中，KYN进一步产生具有神经毒性的喹啉酸，BDNF表达减少，进而产生抑郁[45-48]。此外，前炎性细胞因子激活HPA轴功能，增加CORT水平，进而导致抑郁[49]。研究发现，抑郁症与抗感染细胞因子下降有关。抗感染细胞因子能抑制HPA轴的亢进及糖皮质激素的升高，调整丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)信号通路，与单胺类神经递质相互作用，增强5-HT的功能，这些在抑郁症的发病中具有重要作用[50]。

修丽娟等[51]观察白龙解郁颗粒对消化道肿瘤并发抑郁症患者血清IL-6、IL-8水平的影响，结果显示，治疗4周后，中药组的抑郁自评量表(selfrating depression scale，SDS)评分、HAMD评分、IL-8水平均低于安慰剂组(P<0.05)，表明白龙解郁颗粒治疗CRD的机制可能与下调血清IL-8水平有关。此外，实验研究表明，消痰解郁方可能是通过下调血清TNF-α、IL-6水平，实现对慢性应激荷瘤大鼠抗抑郁的作用[52]。

4 调节免疫系统

细胞免疫是肿瘤中主要的防御性免疫机制[53]。CD3+水平升高，代表集体免疫功能增强。CD4+与CD8+相互影响、相互制约，维持机体内免疫系统的平衡状态，当CD4+/CD8+细胞水平上升时，提示免疫功能提高。自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)可以杀伤肿瘤细胞，增强免疫功能[54]。研究表明，CRD与CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平降低，CD8+细胞升高相关[55]，并且抑郁严重程度与细胞免疫功能呈负相关。其机制主要为抑郁持续激活HPA轴，CORH增多以抑制免疫系统[56]。而且，抑郁引起的炎症亦可抑制免疫系统[57]。除此之外，抑郁患者进食不佳，影响营养的吸收，使患者的免疫功能下降[53]。研究发现，中药可通过提高CD4+、降低CD8+水平、提高NK细胞的活性来增强机体的免疫功能，提高治疗效果。

熊伟等[58]采用甘麦大枣汤加减联合西医常规疗法治疗恶性肿瘤抑郁，随机分成对照组和观察组，对照组予化疗，观察组在化疗基础上予甘麦大枣汤加减治疗，治疗2周后，观察组SDS、HAMD评分、NK细胞及CD4+水平高于对照组，提示甘麦大枣汤可通过提高机体的免疫功能治疗CRD。孟阔等[59]亦同意上述观点。王海明等[60]采用随机平行对照法研究逍遥散治疗乳腺癌术后患者抑郁状态，结果表明，逍遥散可通过提高NK细胞及T细胞水平改善CRD。

5 结语

综上所述，中医药在治疗CRD方面疗效显著，其可以通过抑制HPA轴亢进、提高单胺类神经递质的水平、调节细胞因子、提高免疫功能等发挥抗CRD的作用。目前研究存在以下不足：①中医药治疗CRD的研究主要集中于中药复方，对单味中药及有效成分研究较少；②纳入文献样本量少，缺乏多中心、大样本、双盲的随机对照研究，并且大多数研究为中西医结合治疗，缺乏中药单药治疗CRD的相关研究；③作用机制研究中同一中药复方的基础研究与临床研究不能紧密联系；④多数研究集中于中医药治疗CRD的疗效，缺乏毒理作用的研究，无法进一步阐明其安全性；⑤中医药与现代科学技术的结合力度小，缺乏中药复方有效成分其靶点的研究；⑥中医药研究集中于治疗CRD，对如何有效预防CRD及何时进行干预仍有待进一步研究。今后，应将基础研究与大样本、多中心、双盲的临床研究相结合，进一步证实其作用机制；与此同时，将中医药与现代科学技术相结合，实现精准化防治结合。